HEP-ART®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento HEP-ART® (HEP-ART)

Composición:

Principio activo: ademetionina;

1 tableta contiene: ademetionina 1,4-butandisulfonato — 760,0 mg, (equivalente al catión ademetionina — 400 mg);

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Excipientes del recubrimiento filmógeno: copolímero de ácido metacrílico (Acriliz Yellow 93A220018), talco, dióxido de titanio, dióxido de silicio, laurilsulfato de sodio, bicarbonato de sodio, óxido de hierro amarillo, dimeticona, polietilenglicol.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película entérica.

Características físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película de color amarillo claro a amarillo, de forma ovalada, sin grietas, daños ni hinchazón.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados que actúan sobre el sistema digestivo y sobre el metabolismo. Aminoácidos y sus derivados. Código ATC A16AA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

S-adenosil-L-metionina (adenosilmetionina) es un aminoácido natural presente en casi todos los tejidos y fluidos corporales. La adenosilmetionina actúa principalmente como cofactor y como donador de grupos metilo en reacciones de transmetilación, un proceso metabólico esencial en humanos y animales. La transferencia de grupos metilo (transmetilación) también es un proceso metabólico necesario para la formación de la bicapa fosfolipídica en las membranas celulares, favoreciendo así la fluidez de las membranas. La adenosilmetionina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. El proceso de transmetilación con participación de adenosilmetionina es clave en la formación de neurotransmisores del sistema nervioso central, incluyendo catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, melatonina e histamina.

La adenosilmetionina también actúa como precursora en la formación de compuestos fisiológicos sulfurados (cisteína, taurina, glutatión, coenzima A, entre otros) en reacciones de transsulfuración. El glutatión, el antioxidante más potente en el hígado, desempeña un papel importante en la detoxificación hepática. La adenosilmetionina incrementa los niveles hepáticos de glutatión en pacientes con afectación hepática tanto de origen alcohólico como no alcohólico. El ácido fólico (folatos) y la vitamina B12 son cofactores esenciales en los procesos de metabolismo y regeneración de la adenosilmetionina.

Farmacocinética.

Absorción. En humanos, tras la administración intravenosa, el perfil farmacocinético de la adenosilmetionina es bifásico y exponencial, compuesto por una fase de distribución rápida y pronunciada y una fase terminal de eliminación con un periodo de semivida de aproximadamente 1,5 horas. La absorción tras la administración intramuscular es casi completa (96 %), alcanzándose la concentración plasmática máxima aproximadamente a los 45 minutos tras la administración. Tras la administración oral de comprimidos recubiertos resistentes a la acidez gástrica, la concentración plasmática máxima es dependiente de la dosis, oscilando entre 0,5–1 mg/l, y se alcanza entre 3 y 5 horas tras la administración de una dosis única de 400 a 1000 mg. La concentración plasmática disminuye hasta valores basales en un periodo de 24 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral aumenta si la adenosilmetionina se administra entre comidas.

Distribución. El volumen de distribución es de 0,41 l/kg y 0,44 l/kg para dosis de adenosilmetionina de 100 mg y 500 mg, respectivamente. La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante, con un valor ≤ 5 %.

Metabolismo. Las reacciones mediante las cuales se produce, consume y regenera la adenosilmetionina se denominan ciclo de la adenosilmetionina. En la primera etapa de este ciclo, la enzima metilasa dependiente de adenosilmetionina utiliza la adenosilmetionina como sustrato para producir S-adenosil-homocisteína, que posteriormente se hidroliza en homocisteína y adenosina por acción de la enzima S-adenosil-homocisteína hidrolasa. La homocisteína, a su vez, se transforma reversiblemente en metionina mediante la transferencia de un grupo metilo procedente del 5-metiltetrahidrofolato. Finalmente, la metionina puede convertirse nuevamente en adenosilmetionina, completando así el ciclo.

Eliminación. En estudios con radioisótopos, tras la administración oral de adenosilmetionina marcada radiactivamente (metilo 14C) en voluntarios sanos, la excreción urinaria de la sustancia radiactiva fue del 15,5 ± 1,5 % a las 48 horas, y la excreción fecal alcanzó el 23,5 ± 3,5 % a las 72 horas, mientras que aproximadamente el 60 % de la sustancia permaneció incorporado en reservorios estables.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Colestasis intrahepática en adultos, incluyendo pacientes con hepatitis crónica de diversa etiología y cirrosis hepática;
• colestasis intrahepática en embarazadas;
• síndromes depresivos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento (véase la sección «Composición»).

Defectos genéticos que afectan al ciclo de la metionina y/o que provocan homocistinuria o hiperhomocisteinemia (por ejemplo, deficiencia de cisteinión-beta-sintetasa, defecto en el metabolismo de la vitamina B12).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía ademetionina junto con clomipramina. Aunque la posibilidad de interacción se basa teóricamente, debe tenerse precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina), medicamentos y productos a base de plantas que contengan triptófano (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Se debe controlar los niveles de amoníaco en pacientes con hiperamonemia en etapa pre-cirrótica o cirrótica que toman tabletas de ademetionina.

Dado que la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico (folatos) puede provocar una disminución de la concentración de ademetionina, se recomienda realizar análisis de sangre periódicos para evaluar los niveles plasmáticos de estas sustancias en pacientes con factores de riesgo (anemia, enfermedad hepática, embarazo o posibilidad de deficiencia vitamínica por otras enfermedades o por hábitos alimenticios como el vegetarianismo). Si se detecta deficiencia, se recomienda el tratamiento con vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) antes o durante el uso de ademetionina. En caso de no poder realizarse los estudios mencionados, se recomienda administrar vitamina B12 y/o ácido fólico (folatos) a los pacientes con factores de riesgo, de acuerdo con las instrucciones para uso médico de estos medicamentos (ver sección «Propiedades farmacológicas. Metabolismo»).

La ademetionina no se recomienda para su uso en pacientes con psicosis bipolares. Se han notificado casos de transición de depresión a hipomanía o manía durante el tratamiento con ademetionina.

Se ha publicado un caso de desarrollo de síndrome serotoninérgico en un paciente que tomaba ademetionina junto con clomipramina. Aunque la posibilidad de interacción es teórica, se debe tener precaución al administrar ademetionina simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina), medicamentos o productos herbales que contengan triptófano (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La eficacia del uso de ademetionina en el tratamiento de la depresión ha sido demostrada en estudios clínicos de corta duración (3–6 semanas). No se conoce la eficacia del uso de ademetionina por más de 6 semanas en el tratamiento de la depresión. Dado que existen múltiples formas de tratamiento para la depresión, los pacientes deben consultar con su médico para determinar la terapia óptima. Se debe advertir a los pacientes que informen a su médico si durante el tratamiento con ademetionina los síntomas de su enfermedad (depresión) no mejoran o empeoran.

Los pacientes con depresión suelen estar en un grupo de alto riesgo de suicidio u otros actos graves, por lo que requieren una supervisión cuidadosa y asistencia psiquiátrica continua durante el tratamiento con ademetionina, con el fin de controlar la eficacia del tratamiento frente a los síntomas depresivos.

Se han notificado casos de aparición o agravamiento transitorio de sensación de ansiedad en pacientes que tomaron ademetionina. En la mayoría de los casos, no fue necesario interrumpir el tratamiento. A veces, la sensación de ansiedad desapareció tras reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Efecto sobre el análisis inmunológico de homocisteína

La ademetionina influye en los resultados del análisis inmunológico de homocisteína, lo que puede llevar a interpretaciones erróneas indicando niveles elevados de homocisteína en plasma. Por este motivo, en pacientes que toman ademetionina se recomienda el uso de métodos no inmunológicos para la determinación del nivel de homocisteína en plasma.

Insuficiencia hepática

Las características farmacocinéticas no difieren entre voluntarios sanos y pacientes con enfermedad hepática crónica.

Insuficiencia renal

Existen datos clínicos limitados sobre el uso de ademetionina en pacientes con insuficiencia renal. Se debe administrar con precaución a estos pacientes.

Suicidio / pensamientos suicidas

La depresión está asociada con un riesgo aumentado de pensamientos suicidas, conducta suicida y suicidio (fenómenos suicidas). El riesgo persiste hasta que se logra la remisión durante el tratamiento de la depresión. Mejorías significativas pueden no ocurrir durante las primeras semanas de tratamiento o durante varias semanas tras el inicio del tratamiento inicial, por lo que los pacientes con depresión deben ser cuidadosamente supervisados hasta que se observe una mejoría clínica.

Otras enfermedades psiquiátricas para las que se indica este medicamento también pueden asociarse con un riesgo aumentado de conducta suicida. Además, estas enfermedades pueden estar relacionadas con un trastorno depresivo severo. Al tratar a pacientes con trastorno depresivo severo, se debe actuar con gran precaución y adoptar las mismas medidas de seguridad que en el tratamiento de pacientes con otras enfermedades psiquiátricas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Durante estudios clínicos en mujeres tratadas con ademetionina en el tercer trimestre del embarazo, no se observaron reacciones adversas. La ademetionina debe usarse durante el primer y segundo trimestre del embarazo únicamente tras una evaluación cuidadosa por parte del médico del balance entre beneficio para la madre y riesgo para el feto.

Durante la lactancia, la ademetionina solo debe usarse cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En algunos pacientes puede presentarse mareo durante el tratamiento con ademetionina. En tales casos, se debe abstener de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta la desaparición completa de los síntomas que puedan afectar la velocidad de reacción en dichas actividades.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento puede comenzar con la administración parenteral del medicamento (para administración parenteral, utilizar el medicamento Hep-Art® en forma de polvo liofilizado para preparar solución inyectable), seguido del uso del medicamento en forma de comprimidos, o bien comenzar directamente con los comprimidos. La dosis diaria de comprimidos puede distribuirse en 2-3 tomas.

Tratamiento inicial

Vía oral (por vía interna): la dosis recomendada es de 10-25 mg/kg de peso corporal al día. La dosis inicial habitual es de 800 mg/día (2 comprimidos). La dosis diaria total no debe exceder los 1600 mg (4 comprimidos).

Tratamiento de mantenimiento

Administrar por vía oral 2-4 comprimidos al día (800-1600 mg/día).

La duración del tratamiento depende de la gravedad y evolución de la enfermedad, y será determinada individualmente por el médico.

Los comprimidos deben tragarse enteros, sin masticarlos. Los comprimidos Hep-Art® están recubiertos con una capa especial que solo se disuelve en el intestino, permitiendo así que el ademetionino se libere en el duodeno. Para una mejor absorción del principio activo y para lograr el efecto terapéutico completo, los comprimidos deben administrarse entre las comidas.

El comprimido Hep-Art® debe extraerse del blíster inmediatamente antes de su ingestión. Si los comprimidos presentan un color distinto al blanco o ligeramente amarillento (debido a la pérdida de integridad del envase de aluminio), no deben utilizarse.

Pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos realizados con ademetionino no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada (es decir, pacientes de 65 años o más) como para poder determinar si existe una diferencia en la respuesta al tratamiento entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes. Sin embargo, según la experiencia clínica disponible, no se han observado diferencias en las respuestas al tratamiento entre ambos grupos. En general, la selección de la dosis para pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución, comenzando habitualmente con la dosis recomendada más baja, considerando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la presencia de enfermedades concomitantes y el uso de otros medicamentos.

Niños

La seguridad y eficacia del ademetionino en niños no han sido establecidas.

Sobredosis.

Rara vez se han notificado casos de sobredosis con ademetionino. En caso de sobredosis, los médicos deben contactar con los centros toxicológicos locales. En general, se recomienda vigilancia del paciente y tratamiento de soporte.

Reacciones adversas

En el transcurso de los estudios clínicos, se administró adenometionina a aproximadamente 2000 pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con adenometionina fueron cefalea, diarrea y náuseas.

Las siguientes reacciones adversas se notificaron con la frecuencia indicada durante los estudios clínicos con adenometionina (n = 1922), así como en notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se clasificaron por sistemas orgánicos (según MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria]) y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000) y muy raras (<1/10000).

Del aparato gastrointestinal: frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas; poco frecuentes: sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, dolor gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, trastornos gastrointestinales, vómitos, esofagitis; raras: distensión abdominal.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: frecuentes: astenia; poco frecuentes: edema, hipertermia, escalofríos*, reacciones en el lugar de administración*1, necrosis en el lugar de administración*1; raras: malestar general.

Del sistema inmunitario: poco frecuentes: hipersensibilidad*, reacciones anafilactoides* o anafilácticas [por ejemplo, hiperemia, disnea, broncoespasmo, dolor de espalda, molestias en el pecho, alteraciones de la presión arterial (hipotensión, hipertensión) o de la frecuencia del pulso (taquicardia, bradicardia)]*.

Infecciones e infestaciones: poco frecuentes: infecciones del tracto urinario.

Del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: poco frecuentes: artralgia, calambres musculares.

Del sistema nervioso: frecuentes: cefalea; poco frecuentes: mareo, parestesias, disgeusia*.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes: ansiedad, insomnio; poco frecuentes: agitación, confusión mental.

Del aparato respiratorio, órganos del tórax y mediastino: poco frecuentes: edema de glotis*.

De la piel y tejido celular subcutáneo: frecuentes: prurito; poco frecuentes: hiperhidrosis, angioedema*, reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupciones cutáneas, prurito, urticaria, eritema)*.

Del sistema vascular: poco frecuentes: sofocos, hipotensión, flebitis.

Raramente se han notificado pensamientos/comportamientos suicidas en pacientes con trastornos depresivos (ver sección «Instrucciones de uso»).

* La frecuencia de estas reacciones adversas, cuya información proviene de notificaciones espontáneas y que se observaron con mayor frecuencia o no se observaron en absoluto durante los estudios clínicos, se ha clasificado como «poco frecuente», dado que el límite superior del intervalo de confianza del 95 % para la frecuencia esperada no supera los 3/X, donde X = 1922 (número total de voluntarios en los estudios clínicos).

1 Se refiere a la forma inyectable del medicamento.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

4 comprimidos por blíster. 5 blísteres por envase.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.