GLIOZYOMID

INSTRUCCIÓN PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GLIOZOMID (GLIOZOMID)

Composición:

Principio activo: temozolomida;

Cada cápsula contiene 20 mg, 100 mg, 180 mg o 250 mg de temozolomida;

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra, dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa sódica (tipo A), ácido tartárico, ácido esteárico;

Composición de la cápsula de 20 mg: gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172);

Composición de la cápsula de 100 mg: gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), indigocarmín FD&C azul 2 (E 132);

Composición de la cápsula de 180 mg: gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172);

Composición de la cápsula de 250 mg: gelatina, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Principales propiedades físico-químicas:

Dosis de 20 mg: cápsulas duras de gelatina con tapa anaranjada y cuerpo blanco, con la inscripción «20»;

Dosis de 100 mg: cápsulas duras de gelatina con tapa púrpura y cuerpo blanco, con la inscripción «100»;

Dosis de 180 mg: cápsulas duras de gelatina con tapa marrón y cuerpo blanco, con la inscripción «180»;

Dosis de 250 mg: cápsulas duras de gelatina con tapa blanca y cuerpo blanco, con la inscripción «250».

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Compuestos alquilantes. Código ATC L01A X03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El temozolomida es un triazeno que, a valores fisiológicos de pH, se transforma químicamente de forma rápida en el compuesto activo monometiltriazenoimidazolcarboxamida (MTIC). Se considera que la citotoxicidad del MTIC se debe principalmente a la alquilación de la guanina en la posición O6, así como a una alquilación adicional en la posición N7. Las lesiones citotóxicas resultantes parecen implicar un mecanismo de reparación aberrante del grupo metilo.

Farmacocinética.

El temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico, principalmente hacia especies activas: el 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). El MTIC a su vez se hidroliza espontáneamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un intermediario conocido en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidrazina, que probablemente sea la especie alquilante activa. Se considera que la citotoxicidad del MTIC se debe principalmente a la alquilación del ADN, especialmente en las posiciones O6 y N7 de la guanina. En relación con el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) del temozolomida, la exposición al MTIC y al AIC representa aproximadamente el 2,4 % y el 23 %, respectivamente. In vivo, el valor de la semivida (T1/2) del MTIC fue similar al del temozolomida: 1,8 horas.

Absorción. Tras la administración oral en pacientes adultos, el temozolomida se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas a los 20 minutos tras la dosis (tiempo medio: de 0,5 a 1,5 horas). Tras la administración oral de temozolomida marcado con 14C, la excreción media del 14C en heces durante los 7 días posteriores a la dosis fue del 0,8 %, lo que indica una absorción completa.

Distribución. El temozolomida presenta una unión débil a las proteínas plasmáticas (entre el 10 y el 20 %), por lo que no se espera interacción con sustancias que se unen intensamente a proteínas.
Estudios mediante tomografía por emisión de positrones (PET) en humanos, así como datos preclínicos, indican que el temozolomida atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica y penetra en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En un paciente se confirmó la presencia del fármaco en el LCR; la exposición en el LCR, según el valor de AUC del temozolomida, fue aproximadamente del 30 % de la exposición en plasma sanguíneo.

Eliminación. La semivida (T1/2) del temozolomida en plasma es de aproximadamente 1,8 horas. La principal vía de eliminación del 14C es renal. Tras la administración oral, aproximadamente entre el 5 y el 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina durante las primeras 24 horas, mientras que el resto se elimina como ácido temozolómico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida o metabolitos polares no identificados.
La concentración en plasma sanguíneo aumenta de forma proporcional a la dosis. El aclaramiento del temozolomida en plasma, el volumen de distribución y la T1/2 no dependen de la dosis.

Grupos de pacientes específicos. El análisis de la farmacocinética del temozolomida mostró que su aclaramiento no depende de la edad, la función renal ni de la dependencia de nicotina. En un estudio farmacocinético específico, los perfiles farmacocinéticos plasmáticos del fármaco en pacientes con alteraciones hepáticas de grado leve o moderado fueron similares a los de pacientes con función hepática normal.
En niños, la AUC es mayor que en adultos. Sin embargo, la dosis máxima tolerada (DMT) para niños y adultos es la misma y equivale a 1000 mg/m² por ciclo de tratamiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento:

• de pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, en combinación con radioterapia, seguido de monoterapia;
• de pacientes pediátricos a partir de 3 años de edad y adultos con glioma maligno en forma de glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, en caso de recidiva o progresión de la enfermedad tras tratamiento estándar.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los componentes del medicamento o a la dacarbacina (MTIC). Forma grave de mielosupresión.

Precauciones especiales de seguridad.

Las cápsulas no deben abrirse. Si la cápsula se daña, debe evitarse el contacto del contenido con la piel o las membranas mucosas. En caso de contacto del medicamento Gliozomid con la piel o las membranas mucosas, se debe lavar inmediata y cuidadosamente la zona afectada con agua y jabón.

Los pacientes deben guardar las cápsulas en un lugar fuera del alcance de los niños, preferiblemente en un armario con llave. La ingestión accidental puede ser letal para un niño.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con participación de pacientes adultos.

La administración conjunta del medicamento Gliozomid con ranitidina no provocó cambios en el grado de absorción de temozolomida ni en la exposición a su metabolito activo, el MTIC.

La administración del medicamento Gliozomid junto con la comida provocó una reducción del 33 % en la concentración máxima (Cmax) y una disminución del 9 % en el valor AUC. Dado que no puede descartarse que el cambio en el valor Cmax sea clínicamente relevante, no se debe tomar Gliozomid durante las comidas.

La administración concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 de la histamina o fenobarbital no altera el aclaramiento del medicamento. La administración concomitante de ácido valproico provocó una disminución leve, aunque estadísticamente significativa, del aclaramiento de la temozolomida.

No se han realizado estudios para determinar el efecto de la temozolomida sobre el metabolismo o la eliminación de otros medicamentos. Sin embargo, dado que la temozolomida no se metaboliza en el hígado y presenta un débil vínculo con proteínas, es poco probable que influya en la farmacocinética de otros medicamentos.

La administración conjunta de Gliozomid con otras sustancias que suprimen la médula ósea puede aumentar la probabilidad de desarrollar mielosupresión.

Características de uso.

Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones. Se han observado infecciones oportunistas (como neumonía causada por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones tales como hepatitis B y citomegalovirus durante el tratamiento con temozolomida (ver sección «Reacciones adversas»).

Meningoencefalitis herpética. Se han notificado casos poscomercialización de meningoencefalitis herpética (incluidos casos fatales) en pacientes que recibieron temozolomida en combinación con radioterapia, incluso cuando se administró simultáneamente con esteroides.

Neumonía por Pneumocystis jirovecii. Los pacientes que recibieron Gliozomid en combinación con radioterapia según un esquema prolongado de 42 días tuvieron un riesgo particular de desarrollar neumonía causada por Pneumocystis jirovecii. Por lo tanto, se debe realizar profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii en todos los pacientes que reciben temozolomida y radioterapia simultáneamente según el esquema de 42 días (hasta un máximo de 49 días), independientemente del recuento de linfocitos. Si se desarrolla linfopenia, la profilaxis debe continuar hasta que la linfopenia alcance grado ≤ 1.

La frecuencia de aparición de neumonía por Pneumocystis jirovecii puede ser mayor cuando se utiliza temozolomida según un esquema de tratamiento más prolongado. Todos los pacientes que reciben temozolomida, especialmente aquellos que toman medicamentos esteroides, deben ser examinados frecuentemente para detectar el desarrollo de neumonía por Pneumocystis jirovecii, independientemente del esquema de tratamiento. Se han notificado casos fatales debido a insuficiencia respiratoria en pacientes que recibieron temozolomida, particularmente en combinación con dexametasona u otros esteroides.

Virus de la hepatitis B. Se han notificado reactivaciones de hepatitis en pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B, en algunos casos con desenlace fatal. Los pacientes con marcadores serológicos positivos para hepatitis B (incluyendo enfermedad activa) deben recibir consulta con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento. Durante el tratamiento, los pacientes deben ser evaluados y se deben tomar decisiones terapéuticas adecuadas.

Hepatotoxicidad. Se han notificado lesiones hepáticas, incluyendo insuficiencia hepática fatal, en pacientes que recibieron tratamiento con temozolomida. Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas basales para evaluar la función hepática. El médico debe evaluar la relación beneficio/riesgo antes de comenzar el tratamiento con temozolomida, considerando la posibilidad de insuficiencia hepática fatal. En pacientes que reciben un ciclo de tratamiento de 42 días, se deben repetir las pruebas funcionales hepáticas durante el ciclo. En todos los pacientes, se deben revisar los parámetros de función hepática tras cada ciclo de tratamiento. En pacientes con alteraciones hepáticas significativas, el médico debe evaluar la relación beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento. El efecto tóxico sobre el hígado puede manifestarse semanas (o más tarde) después de la última dosis de temozolomida.

Neoplasias malignas. Muy raramente también se han notificado casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias malignas secundarias, incluyendo leucemia mieloide.

Terapia antiemética. Náuseas y vómitos son muy frecuentes con el uso de Gliozomid, por lo que puede administrarse terapia antiemética antes o después de la toma del medicamento.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado. Se recomienda la profilaxis contra los vómitos antes de la primera dosis en la fase de tratamiento combinado y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.

Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo. La terapia antiemética puede ser necesaria en pacientes que hayan presentado vómitos graves (grado III o IV) en ciclos previos de tratamiento.

Indicadores de laboratorio. En pacientes que reciben Gliozomid puede desarrollarse mielosupresión, incluyendo pancitopenia prolongada, que puede conducir a anemia aplásica, a veces con desenlace fatal. La evaluación de algunos casos se complicó por el uso de medicamentos concomitantes para tratar la anemia aplásica, entre los que se incluyen carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol/trimetoprim.

Antes de iniciar el tratamiento con Gliozomid, los siguientes parámetros de laboratorio deben cumplir los requisitos: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/l, recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l. Se debe realizar un hemograma completo detallado en el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas siguientes, y posteriormente cada semana hasta que el recuento absoluto de neutrófilos sea > 1,5 × 10⁹/l y el recuento de plaquetas supere 100 × 10⁹/l. Si durante cualquier ciclo el recuento absoluto de neutrófilos es < 1,0 × 10⁹/l o el recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/l, la dosis en el siguiente ciclo debe reducirse un nivel. Los niveles posibles de dosis diaria son: 100 mg/m², 150 mg/m² y 200 mg/m². La dosis diaria mínima recomendada es de 100 mg/m².

Pacientes pediátricos. No existe experiencia clínica con el uso de Gliozomid en niños menores de 3 años. La experiencia con el medicamento en niños de 3 años o más es muy limitada.

Pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada (mayores de 70 años) tienen un mayor riesgo de desarrollar neutropenia y trombocitopenia en comparación con pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Gliozomid a pacientes de edad avanzada.

Pacientes de sexo femenino. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Gliozomid y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Pacientes de sexo masculino. Gliozomid puede ejercer un efecto genotóxico. Los hombres que reciben tratamiento con temozolomida no deben planificar la concepción de un hijo durante el tratamiento ni durante los 6 meses posteriores a la última dosis. Antes de iniciar el tratamiento, se debe considerar la consulta sobre criopreservación de esperma, ya que existe la posibilidad de infertilidad irreversible como consecuencia del tratamiento con Gliozomid.

Lactosa. Dado que Gliozomid contiene lactosa, no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Las cápsulas no deben abrirse. Si se daña una cápsula, debe evitarse el contacto con su contenido en la piel o membranas mucosas. En caso de contacto del medicamento Gliozomid con la piel o membranas mucosas, se debe lavar inmediata y cuidadosamente la zona afectada con agua y jabón.

Los pacientes deben guardar las cápsulas en un lugar inaccesible para los niños, preferiblemente en un armario con llave. La ingestión accidental puede ser fatal para un niño.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas. Gliozomid no debe administrarse a mujeres embarazadas. Si es necesario utilizar el medicamento durante el embarazo, la mujer debe ser informada sobre el riesgo potencial para el feto.

A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Gliozomid y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Lactancia.

No se sabe si el temozolomida se excreta en la leche materna; por esta razón, durante el tratamiento con Gliozomid debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad en hombres. Gliozomid puede tener un efecto genotóxico. Por lo tanto, los hombres que reciben tratamiento con este medicamento deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se recomienda no planificar la concepción de un hijo durante al menos 3 meses después de la última dosis, así como consultar sobre criopreservación de esperma antes de iniciar el tratamiento debido al riesgo de infertilidad irreversible como consecuencia del tratamiento con Gliozomid.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

La capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria puede verse afectada durante el tratamiento con temozolomida debido al posible desarrollo de fatiga y somnolencia.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Gliozomida debe ser prescrito únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.

Puede administrarse terapia antiemética concomitantemente.

Las cápsulas de Gliozomida deben tomarse en ayunas.

La cápsula debe tragarse entera, acompañada de un vaso de agua. No se deben abrir ni masticar las cápsulas.

Si se produce vómito tras la ingestión del medicamento, no se debe tomar una segunda dosis del fármaco el mismo día.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado

Gliozomida se administra en combinación con radioterapia focal (fase combinada), seguida de 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (fase de monoterapia).

Fase combinada

Gliozomida se administra por vía oral en una dosis de 75 mg/m² diarios durante 42 días, simultáneamente con radioterapia focal (60 Gy en 30 fracciones). No se recomienda la reducción de la dosis; la decisión sobre la interrupción o suspensión del tratamiento con Gliozomida debe evaluarse semanalmente según los criterios hematológicos y no hematológicos de toxicidad. La administración del fármaco en esta dosis puede prolongarse de 42 a 49 días si se cumplen todas las condiciones siguientes:

• recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5×10⁹/l;
• recuento de plaquetas ≥ 100×10⁹/l;
• criterios de toxicidad general (CTG): toxicidad no hematológica ≤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).

Durante el tratamiento, debe realizarse un hemograma completo semanalmente. El uso de Gliozomida debe interrumpirse o suspenderse definitivamente durante la fase combinada del tratamiento, según los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica, según se indica en la tabla 1.

Tabla 1

Interrupción o suspensión definitiva del uso de Gliozomida durante la terapia combinada (temozolomida + radioterapia)

a La fase combinada de tratamiento (Gliozomida + radioterapia focalizada) puede continuar si se cumplen todas las condiciones siguientes: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5×10⁹/l; recuento de plaquetas ≥ 100×10⁹/l; CTC: toxicidad no hematológica ≤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).

Fase de monoterapia

Cuatro semanas después de finalizar la fase combinada de tratamiento con temozolomida + radioterapia, se administra Gliozomida durante 6 ciclos de monoterapia. La dosis durante el ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m² una vez al día durante 5 días, seguido de un período de 23 días sin tratamiento. La dosis de Gliozomida en el ciclo 2 se incrementa a 200 mg/m²/día si la toxicidad no hematológica según CTC durante el ciclo 1 fue ≤ grado 2 (excepto alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5×10⁹/l y el recuento de plaquetas ≥ 100×10⁹/l. Si no se produjo el aumento de dosis en el ciclo 2, tampoco se aumentará en los ciclos posteriores. Si la dosis se incrementó, el medicamento se administra a una dosis de 200 mg/m²/día durante los primeros 5 días de cada ciclo subsiguiente, excepto si aparece toxicidad. La reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Gliozomida durante la terapia adyuvante debe realizarse de acuerdo con las tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento, se debe realizar un hemograma completo detallado el día 22 (21 días después de la primera dosis). La reducción de la dosis o la interrupción del medicamento deben realizarse según la tabla 3.

Tabla 2

Niveles de dosis de Gliozomida para la monoterapia

Tabla 3

Reducción de la dosis o interrupción del tratamiento con Glizomida durante la monoterapia

a Las dosis de Glizomid se indican en la tabla 2.

b Se interrumpe el tratamiento con Glizomid si el nivel de dosis -1 (100 mg/m²) continúa asociado con toxicidad inaceptable o si se repite la toxicidad no hematológica de grado 3 (excluyendo alopecia, náuseas y vómitos) tras la reducción de la dosis.

Glioma maligno recurrente o progresivo en adultos y niños a partir de 3 años de edad

Un ciclo de tratamiento dura 28 días. A los pacientes que no han recibido previamente quimioterapia, se les administra Glizomid a una dosis de 200 mg/m² una vez al día durante 5 días, seguido de un período de descanso de 23 días. En pacientes que han recibido previamente quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m² una vez al día durante 5 días; en el ciclo 2, la dosis puede aumentarse a 200 mg/m² una vez al día durante 5 días, siempre que no se haya presentado toxicidad hematológica.

Grupos de pacientes específicos

Pacientes con alteraciones de la función hepática o renal

La farmacocinética de temozolomida es comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con alteraciones hepáticas leves o moderadas. No existen datos sobre el uso de temozolomida en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) ni en pacientes con alteraciones de la función renal. De acuerdo con las propiedades farmacocinéticas de temozolomida, es poco probable que sea necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave o con alteraciones renales de cualquier grado. Sin embargo, debe administrarse temozolomida con precaución en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada

A partir de los datos de estudios farmacocinéticos en pacientes entre 19 y 78 años, el aclaramiento de temozolomida no depende de la edad. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada (más de 70 años) pertenecen a un grupo con mayor riesgo de desarrollar neutropenia y trombocitopenia.

• Niños *

Glizomid está indicado en niños a partir de 3 años únicamente para el tratamiento de glioma maligno recurrente o progresivo. La experiencia con el medicamento en este grupo de edad es muy limitada. La seguridad y eficacia de temozolomida en niños menores de 3 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

*** Sobredosificación ***

Se han evaluado clínicamente dosis de 500, 750, 1000 y 1250 mg/m² (dosis total durante un ciclo de 5 días). Se desarrolló toxicidad hematológica dependiente de la dosis con todas estas dosis, siendo más pronunciada, como era de esperar, a dosis más altas. Un paciente tomó una sobredosis de 10 000 mg (dosis total en un ciclo de 5 días), lo que provocó pancitopenia, fiebre, insuficiencia multiorgánica y resultado fatal. También se han notificado casos de pacientes que tomaron las dosis recomendadas (150-200 mg/m²) durante más de 5 días (hasta 64 días), desarrollando supresión de la médula ósea (con o sin infección), en algunos casos grave y prolongada, con desenlace letal.

En caso de sobredosificación, se recomienda realizar un análisis hematológico y proporcionar tratamiento de soporte según sea necesario.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

En los pacientes que recibieron tratamiento con Gliozomid durante los estudios, las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea, fatiga, convulsiones y erupción cutánea. La mayoría de las reacciones adversas relacionadas con el sistema sanguíneo se notificaron con frecuencia «frecuente»; la frecuencia de alteraciones de laboratorio de grado 3-4 se presenta tras la Tabla 4.

En pacientes con glioma recidivante o progresivo, las náuseas (43 %) y los vómitos (36 %) fueron generalmente de grado 1 o 2 (0-5 episodios de vómitos en 24 horas) y desaparecieron espontáneamente o se controlaron fácilmente mediante terapia antiemética estándar. La frecuencia de formas graves de náuseas y vómitos fue del 4 %.

La lista de reacciones adversas se presenta en la Tabla 4.

Las reacciones adversas notificadas durante los estudios y el uso poscomercialización de Gliozomid se enumeran en la Tabla 4. Estas reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas afectados y por frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000); no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 4

Reacciones adversas en pacientes que recibieron tratamiento con Gliozomid

1Incluyendo faringitis, faringitis nasofaríngea, faringitis estreptocócica.

2Incluyendo gastroenteritis, gastroenteritis vírica.

3Incluyendo cuishinoide, síndrome de Cushing.

4Incluyendo neuropatía, neuropatía periférica, polineuropatía, neuropatía sensorial periférica, neuropatía motora periférica.

5Incluyendo deterioro de la visión, trastornos oculares.

6Incluyendo sordera, sordera bilateral, sordera neurosensorial, sordera unilateral.

7Incluyendo dolor de oído, molestias en el oído.

8Incluyendo dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, molestias abdominales.

9Incluyendo edema periférico, hinchazón periférica.

10Incluyendo alteraciones en las pruebas de función hepática: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de enzimas hepáticas.

11Incluyendo lesión por radiación, lesión por radiación en la piel.

§Incluyendo casos con desenlace letal.

Glioblastoma multiforme recién diagnosticado

Parámetros de laboratorio

Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es una manifestación de toxicidad dependiente de la dosis en la mayoría de los agentes citotóxicos, incluyendo temozolomida. Durante la fase combinada de tratamiento y la monoterapia con temozolomida, la neutropenia de grado III o IV se observó en el 8 % de los pacientes, y la trombocitopenia de grado III o IV en el 14 % de los pacientes.

Glioma maligno recurrente o progresivo

Parámetros de laboratorio

La trombocitopenia y la neutropenia de grado III o IV se observaron en el 19 % y el 17 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron tratamiento por glioma maligno. Esto condujo a hospitalización y/o interrupción del tratamiento con temozolomida en el 8 % y el 4 % de los pacientes, respectivamente. La mielosupresión fue predecible (generalmente durante los primeros ciclos, con el nivel más bajo entre los días 21 y 28) y el estado mejoró rápidamente, generalmente dentro de 1–2 semanas. No se observaron signos de mielosupresión acumulativa. La presencia de trombocitopenia puede aumentar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede aumentar el riesgo de infección.

Sexo.

Según el análisis farmacocinético poblacional, durante el primer ciclo de tratamiento se observó la mayor frecuencia de neutropenia de grado IV (recuento absoluto de neutrófilos < 0,5 × 10⁹/l) en el 12 % de las mujeres y el 5 % de los hombres; trombocitopenia de grado IV (< 20 × 10⁹/l) en el 9 % de las mujeres y el 3 % de los hombres. En datos de 400 pacientes con glioma recurrente, durante el primer ciclo de tratamiento la neutropenia de grado IV ocurrió en el 8 % de las mujeres y el 4 % de los hombres, y la trombocitopenia de grado IV en el 8 % de las mujeres y el 3 % de los hombres. En un estudio con 288 pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, durante el primer ciclo de tratamiento la neutropenia de grado IV se observó en el 3 % de las mujeres y el 0 % de los hombres, y la trombocitopenia de grado IV en el 1 % de las mujeres y el 0 % de los hombres.

Pediátrico.

Se ha estudiado la administración oral de temozolomida en niños (de 3 a 18 años de edad) con glioma del tronco encefálico recurrente o astrocitoma de alto grado recurrente, según el esquema de administración diaria durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, se espera que la tolerabilidad del medicamento en niños sea similar a la de los adultos. La seguridad del uso de temozolomida en niños menores de 3 años no ha sido establecida.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud deben informar de cualquier caso sospechoso de reacción adversa a través del sistema establecido.

Duración de la validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Para la dosis de 20 mg: conservar a una temperatura no superior a 25 ºC.

Para las dosis de 100 mg, 180 mg y 250 mg: conservar a una temperatura no superior a 30 ºC.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

1 cápsula por sobre.

5 sobres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Eyen Pharma Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda.

Si se presentan efectos adversos, reacciones adversas o falta de efecto terapéutico, debe informarse a: S.A. «Zentiva Ucrania», 02660, Kiev, avenida Brovarsky, 5 «I», teléfono/fax +38 044 517-75-00, dirección electrónica [email protected]