GANCYL

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO GANCIL (GANCIL)

Composición:

Principio activo: valganciclovir;

Cada comprimido recubierto con película contiene 450 mg de valganciclovir en forma de clorhidrato de valganciclovir;

Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, povidona, ácido esteárico;

Recubrimiento del comprimido: Opadry pink 15B24005 (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol 400, óxido de hierro rojo (E 172), polisorbato 80).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físicas y químicas principales: comprimidos ovalados, biconvexos, de color rosa, recubiertos con película, con la inscripción «J» en un lado y «156» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico, agentes antivirales de acción directa, nucleósidos y nucleótidos, excepto inhibidores de la transcriptasa inversa. Valganciclovir. Código ATC J05A B14.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El valganciclovir es el éster L-valil (un profármaco) del ganciclovir. Tras la administración por vía oral, el valganciclovir se metaboliza rápidamente y activamente en ganciclovir por las esterasas intestinales y hepáticas. El ganciclovir es un análogo sintético de la 2'-desoxiguanosina y suprime la replicación de los virus del herpes in vitro e in vivo. Los virus humanos sensibles incluyen el citomegalovirus humano (CMV), el virus del herpes simple tipo 1 y tipo 2 (VHS-1 y VHS-2), el virus del herpes humano 6, 7 y 8 (VHH-6, VHH-7, VHH-8), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la varicela-zóster (VVZ) y el virus de la hepatitis B (VHB).

En células infectadas por CMV, el ganciclovir se fosforila inicialmente por la proteína quinasa viral pUL97 a ganciclovir monofosfato. Posteriormente, la fosforilación continúa mediante quinasas celulares hasta obtener ganciclovir trifosfato, que luego se metaboliza lentamente dentro de la célula. Se ha demostrado que el metabolismo del trifosfato ocurre en células infectadas por VHS y CMV con una vida media de eliminación de 18 horas y entre 6 y 24 horas, respectivamente, tras la eliminación del ganciclovir del espacio extracelular. Debido a que la fosforilación depende principalmente de la quinasa viral, esta ocurre principalmente en células infectadas por el virus.

La actividad antiviral del ganciclovir se debe a la inhibición de la síntesis del ADN viral mediante: la inhibición competitiva de la incorporación del trifosfato de desoxiguanosina en el ADN por la ADN polimerasa viral y la incorporación del ganciclovir trifosfato en el ADN viral, lo que provoca la terminación o una extensión muy limitada del ADN viral.

Actividad antiviral

La actividad antiviral in vitro, medida como IC50 del ganciclovir frente al CMV, se encuentra en el rango de 0,08 µM (0,02 µg/ml) a 14 µM (3,5 µg/ml).

El efecto antiviral clínico del valganciclovir se ha demostrado en el tratamiento de pacientes con SIDA y retinitis por CMV de reciente diagnóstico. La proporción de pacientes con aislamiento de CMV en orina disminuyó del 46 % (32/69) al inicio del estudio al 7 % (4/55) durante las cuatro semanas siguientes de tratamiento con valganciclovir.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del valganciclovir se han estudiado en pacientes seropositivos para VIH y CMV, en pacientes con SIDA y retinitis por CMV, y en pacientes trasplantados de órganos parenquimatosos.

Se ha demostrado proporcionalidad de la dosis respecto al parámetro AUC del ganciclovir tras la administración de 450–2625 mg de valganciclovir, solo cuando se administra después de la ingestión de alimentos.

Absorción

El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir. Se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal y se metaboliza rápida y activamente en la pared intestinal y en el hígado a ganciclovir. La exposición sistémica al valganciclovir es transitoria y baja. La biodisponibilidad absoluta del ganciclovir a partir del valganciclovir es aproximadamente del 60 % en todos los grupos de pacientes, y la exposición total al ganciclovir es comparable a la observada tras su administración intravenosa (ver más abajo). A modo de comparación, la biodisponibilidad del ganciclovir tras la administración oral de 1000 mg de ganciclovir (en forma de cápsulas) es del 6-8 %.

Valganciclovir en pacientes VIH-positivos, CMV-positivos

Los parámetros de exposición sistémica en pacientes VIH-positivos y CMV-positivos tras la administración de ganciclovir y valganciclovir dos veces al día durante una semana se muestran en la tabla 1.

Parámetros farmacocinéticos en pacientes VIH-positivos, CMV-positivos tras la administración de ganciclovir y valganciclovir dos veces al día durante una semana

Tabla 1

La eficacia del ganciclovir en el aumento del tiempo hasta la progresión de la retinitis por CMV se ha demostrado que se correlaciona con la exposición sistémica (AUC).

Valganciclovir en pacientes tras el trasplante de órganos parenquimatosos

El estado de exposición sistémica al ganciclovir en pacientes tras el trasplante de órganos parenquimatosos, tras la administración oral diaria de ganciclovir y valganciclovir, se muestra en la Tabla 2.

Parámetros farmacocinéticos en pacientes tras el trasplante de órganos parenquimatosos
tras la administración oral diaria de ganciclovir y valganciclovir

Tabla 2

La exposición sistémica de ganciclovir en el corazón, riñones e hígado de los receptores fue similar tras la administración oral de valganciclovir según el esquema de dosificación ajustado en función de la función renal.

Efecto de la comida

Cuando se administró valganciclovir con comida a la dosis recomendada de 900 mg, se observaron valores más altos, en comparación con la administración en ayunas, tanto para el AUC medio de ganciclovir (aproximadamente 30 %) como para la Cmáx media de ganciclovir (aproximadamente 14 %). Además, las variaciones individuales en la exposición a ganciclovir se reducen cuando se administra valganciclovir con comida. En los estudios clínicos, valganciclovir se administró únicamente con comida. Por tanto, se recomienda administrar Gancil con comida (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución

Debido a la rápida conversión de valganciclovir en ganciclovir, no se ha determinado la unión de valganciclovir a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado estacionario (Vd) de ganciclovir tras administración intravenosa fue de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Para el ganciclovir administrado por vía intravenosa, el volumen de distribución se correlaciona con el peso corporal del paciente y oscila entre 0,54 y 0,87 l/kg en estado de equilibrio. Ganciclovir penetra en el líquido cefalorraquídeo. La unión a las proteínas plasmáticas de ganciclovir, en concentraciones comprendidas entre 0,5 y 51 µg/ml, fue del 1–2 %.

Biotransformación

Valganciclovir se metaboliza rápida y extensamente a ganciclovir; no se han identificado otros metabolitos. Ganciclovir apenas se metaboliza.

Eliminación

Tras la administración oral, valganciclovir se hidroliza rápidamente a ganciclovir. En pacientes con función renal normal, más del 90 % del ganciclovir administrado por vía intravenosa se excreta sin cambios en la orina en un período de 24 horas. En pacientes con función renal normal, tras la administración de valganciclovir, las concentraciones plasmáticas pospico de ganciclovir disminuyeron con un periodo de semivida comprendido entre 0,4 y 2,0 horas.

Farmacocinética en poblaciones clínicas especiales

Pediatría

En estudios de Fase II de farmacocinética y seguridad con participación de niños tras el trasplante de órganos parenquimatosos (de 4 meses a 16 años de edad, n = 63), se administró valganciclovir (polvo para solución oral o comprimidos) una vez al día durante hasta 100 días. Los parámetros farmacocinéticos fueron similares en tipo de órgano y edad, y comparables con los observados en adultos. La modelización farmacocinética poblacional mostró una biodisponibilidad de aproximadamente el 60 %. El aclaramiento se vio positivamente influenciado por la superficie corporal y la función renal.

En un estudio de Fase I de farmacocinética y seguridad con participación de niños tras el trasplante cardíaco (de 3 semanas a 125 días de edad, n = 14), se administró valganciclovir (polvo para solución oral) una vez al día durante 2 días del estudio. Según la estimación poblacional de farmacocinética, la biodisponibilidad media fue del 64 %.

La comparación de los resultados de estos dos estudios y de los datos farmacocinéticos en adultos muestra que los rangos de AUC0-24 h fueron muy similares en todos los grupos de edad, incluidos los adultos. Los valores medios de AUC0-24 h y Cmáx también fueron similares en los grupos de edad pediátrica menores de 12 años, aunque se observó una tendencia a la disminución de los valores medios de AUC0-24 h y Cmáx en los niños de todo el rango de edad, lo que se correlacionó con el aumento de la edad. Esta tendencia fue más evidente en los valores medios de aclaramiento y periodo de semivida (t½). Sin embargo, esto era esperado, ya que el aclaramiento depende de los cambios en la masa corporal, talla y función renal asociada al crecimiento, como se demostró mediante modelización farmacocinética poblacional.

En la Tabla 3 se resumen los rangos estimados mediante modelo de AUC0-24 h de ganciclovir de estos dos estudios, así como la media y desviación estándar de los valores de AUC0-24 h, Cmáx, aclaramiento y t½ en los respectivos grupos de edad pediátrica en comparación con adultos.

Parámetros farmacocinéticos de ganciclovir en los respectivos grupos de edad pediátrica en comparación con adultos

Tabla 3

*Extracto del informe del estudio PV 16000.

La dosis diaria única de valganciclovir en ambos estudios mencionados anteriormente se determinó según la superficie corporal (SC) y el aclaramiento de creatinina (ACr), calculado mediante la fórmula modificada de Schwartz:

Dosis para el niño (mg) = 7 × SC × ACr (véase la fórmula de Mosteller para SC y la fórmula de Schwartz para ACr), donde:

;

;

donde k = 0,45* para pacientes menores de 2 años, k = 0,55 para niños de 2 a 13 años y niñas de 2 a 16 años, k = 0,7 para niños de 13 a 16 años.

La dosis no debe exceder los 900 mg de dosis para adultos. Si el aclaramiento de creatinina calculado según Schwartz supera los 150 ml/min/1,73 m², en la ecuación debe utilizarse el valor máximo de 150 ml/min/1,73 m².

La farmacocinética de ganciclovir tras la administración de valganciclovir (polvo para solución oral) también se evaluó en dos estudios en recién nacidos y lactantes con infección congénita sintomática por CMV. En el primer estudio, 24 recién nacidos de entre 8 y 34 días de edad recibieron ganciclovir 6 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día. Posteriormente, los pacientes recibieron valganciclovir por vía oral, con dosis de valganciclovir en polvo para solución oral que oscilaron entre 14 mg/kg y 20 mg/kg dos veces al día, con una duración total del tratamiento de 6 semanas. La dosis de valganciclovir en polvo para solución oral de 16 mg/kg dos veces al día proporciona una exposición a ganciclovir comparable a la obtenida con 6 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día en recién nacidos, así como similar a la dosis intravenosa eficaz en adultos de 5 mg/kg.

En el segundo estudio, 109 recién nacidos de entre 2 y 30 días de edad recibieron 16 mg/kg de valganciclovir en polvo para solución oral dos veces al día durante 6 semanas, tras lo cual 96 de los 109 pacientes reclutados fueron aleatorizados para continuar con valganciclovir o placebo durante 6 meses. Sin embargo, la AUC media en el intervalo de 0-12 horas fue inferior a los valores medios de AUC0-12 h observados en el primer estudio. En la tabla 4 se muestran los valores medios de AUC, Cmax y t½, incluyendo las desviaciones estándar, en comparación con adultos.

Parámetros farmacocinéticos de ganciclovir y valganciclovir en niños
en comparación con adultos

Tabla 4

GAN = ganciclovir, por vía intravenosa.
VAL = valganciclovir, por vía oral.

Estos datos son demasiado limitados para extraer conclusiones sobre la eficacia o para ofrecer recomendaciones sobre la dosificación en niños con infección congénita por CMV.

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios de farmacocinética de valganciclovir ni de ganciclovir en adultos de 65 años o más (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes con disfunción renal

La farmacocinética de ganciclovir tras la administración de una dosis oral única de 900 mg de valganciclovir fue evaluada en 24 voluntarios con alteración de la función renal sin otras patologías.

Parámetros farmacocinéticos de ganciclovir tras la administración de una dosis oral única de 900 mg de valganciclovir en forma de comprimidos en pacientes con diversos grados de alteración de la función renal.

Tabla 5

La disminución de la función renal conduce a una reducción del aclaramiento del ganciclovir procedente del valganciclovir, con el consiguiente aumento del período de semivida terminal. Por lo tanto, es necesaria una adaptación de la dosis en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacocinéticas»).

Pacientes sometidos a hemodiálisis

No se pueden proporcionar recomendaciones de dosificación del valganciclovir para pacientes sometidos a hemodiálisis, ya que la dosis individualizada de valganciclovir para estos pacientes es inferior a 450 mg, cantidad contenida en el comprimido. Por consiguiente, no se debe administrar el valganciclovir en forma de comprimidos recubiertos con película a estos pacientes (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacocinéticas»).

Pacientes estables tras trasplante hepático

La farmacocinética del ganciclovir derivado del valganciclovir en pacientes estables tras trasplante hepático se estudió en un ensayo cruzado abierto (N=28) compuesto por cuatro partes. La biodisponibilidad del ganciclovir derivado del valganciclovir tras una dosis única de 900 mg de valganciclovir administrada tras la ingestión de alimentos fue aproximadamente del 60 %. El valor de AUC0‑24h del ganciclovir fue comparable al alcanzado tras la administración intravenosa de ganciclovir a una dosis de 5 mg/kg en pacientes trasplantados hepáticos.

Pacientes con alteración de la función hepática

La seguridad y eficacia del valganciclovir no han sido estudiadas en pacientes con alteración de la función hepática. Se espera que la insuficiencia hepática no influya en la farmacocinética del ganciclovir, ya que el fármaco se elimina principalmente por vía renal; por lo tanto, no se proporcionan recomendaciones específicas de dosificación.

Pacientes con fibrosis quística

En un estudio farmacocinético de Fase I con participación de pacientes trasplantados de pulmón con fibrosis quística (FQ) o sin ella, 31 pacientes (16 con FQ/15 sin FQ) recibieron profilaxis con valganciclovir tras el trasplante a una dosis de 900 mg/día. El estudio demostró que la fibrosis quística no tuvo un impacto estadísticamente significativo en la exposición sistémica media total al ganciclovir en pacientes trasplantados de pulmón. La exposición al ganciclovir en estos pacientes fue comparable a la observada en otros pacientes trasplantados de órganos, en los que se ha demostrado eficacia en la prevención de infecciones por CMV.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Inducción y tratamiento de mantenimiento de la retinitis por citomegalovirus en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Profilaxis de la infección por CMV en pacientes CMV-negativos que han recibido un trasplante de órganos parenquimatosos de donantes CMV-positivos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al valganciclovir, ganciclovir o a cualquiera de los excipientes.
• Periodo de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones de medicamentos con el valganciclovir

Interacciones farmacocinéticas

Probenecid

La administración concomitante de probenecid por vía oral reduce estadísticamente de forma significativa el aclaramiento renal del ganciclovir (20 %), lo que aumenta estadísticamente de forma significativa su exposición (40 %). Este efecto se explica por un mecanismo de interacción: competencia por la excreción tubular renal. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes que reciben probenecid y valganciclovir simultáneamente para evitar efectos tóxicos del ganciclovir.

Didanosina

Se ha observado un aumento secuencial de las concentraciones plasmáticas de didanosina cuando se administra concomitantemente con ganciclovir por vía intravenosa. Durante la administración de dosis de 5 y 10 mg/kg/día por vía intravenosa, se observó un aumento del AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) de la didanosina entre un 38 y un 67 %, lo que confirma una interacción farmacocinética al administrar conjuntamente estos fármacos. No se observó un efecto significativo sobre las concentraciones de ganciclovir. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los pacientes para detectar signos de toxicidad de la didanosina, por ejemplo, en pacientes con pancreatitis (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos antirretrovirales

Los isoenzimas del citocromo P450 no participan en la farmacocinética del ganciclovir. Por lo tanto, no se esperan interacciones farmacocinéticas con inhibidores de la proteasa ni con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Interacciones farmacodinámicas

Imipenem-cilastatina

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que recibieron ganciclovir e imipenem-cilastatina simultáneamente, y no puede descartarse una interacción farmacodinámica entre ambos fármacos. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente solo si el beneficio potencial supera los riesgos potenciales (ver sección «Precauciones de uso»).

Zidovudina

Tanto la zidovudina como el ganciclovir pueden causar neutropenia y anemia. Cuando se administran conjuntamente, puede producirse una interacción farmacodinámica. Algunos pacientes pueden no tolerar la terapia combinada al recibir la dosis completa (ver sección «Precauciones de uso»).

Posibles interacciones con otros medicamentos

La toxicidad puede aumentar si se administra ganciclovir/valganciclovir junto con otros medicamentos que son mielosupresores o que afectan la función renal. Entre estos medicamentos se incluyen análogos nucleósidos (por ejemplo, zidovudina, didanosina, estavudina) y análogos nucleotídicos (por ejemplo, tenofovir, adefovir), inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetilo), agentes antineoplásicos (por ejemplo, doxorrubicina, vinblastina, vincristina, hidroxiurea) y antibacterianos (trimetoprim/sulfamidas, dapsona, anfotericina B, flucitosina, pentamidina). Por lo tanto, estos medicamentos solo deben administrarse conjuntamente con valganciclovir cuando el beneficio esperado del tratamiento supere los posibles riesgos (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Hipersensibilidad cruzada

Debido a la similitud de la estructura química entre el ganciclovir y el aciclovir o el penciclovir, es posible que se produzca una reacción de hipersensibilidad cruzada entre estos medicamentos. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar valganciclovir a pacientes con hipersensibilidad conocida al aciclovir o al penciclovir (o a sus profármacos: valaciclovir o famciclovir, respectivamente).

Mutagenicidad, teratogenicidad, carcinogenicidad, fertilidad y anticoncepción

Antes de iniciar el tratamiento con valganciclovir, se debe advertir a los pacientes sobre los posibles riesgos para el feto. En estudios con animales, el ganciclovir ha demostrado tener efectos mutagénicos, teratogénicos y carcinogénicos, así como un efecto supresor sobre la fertilidad. Por consiguiente, el valganciclovir debe considerarse un teratógeno y carcinógeno potencial en humanos, capaz de provocar malformaciones congénitas y cáncer. Debido a los resultados de los estudios clínicos y preclínicos, se considera probable que el valganciclovir cause supresión temporal o permanente de la espermatogénesis. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos 30 días después de finalizarlo. A los hombres se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos de barrera durante el tratamiento y al menos 90 días después, a menos que estén seguros de que su pareja no tiene riesgo de embarazo (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Reacciones adversas»).

El valganciclovir puede ejercer toxicidad carcinogénica y reproductiva a largo plazo.

Mielsupresión

Se han observado casos graves de leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, supresión de la médula ósea y anemia aplásica en pacientes que recibieron valganciclovir (y ganciclovir). No se debe iniciar la terapia si el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 500 células/µL, el recuento de plaquetas es inferior a 25.000/µL o el nivel de hemoglobina es inferior a 80 g/L (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Si la profilaxis dura más de 100 días, se debe considerar el riesgo potencial de desarrollar leucopenia y neutropenia (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).

El valganciclovir debe administrarse con precaución a pacientes con citopenia hematológica preexistente o con antecedentes de citopenia hematológica relacionada con medicamentos, así como a pacientes que reciben radioterapia.

Se recomienda realizar periódicamente un hemograma completo y el recuento de plaquetas durante el tratamiento. Un control hematológico más frecuente, al menos en cada visita al centro de trasplantes, puede estar justificado en pacientes con insuficiencia renal y en niños. Si un paciente desarrolla leucopenia grave, neutropenia, anemia y/o trombocitopenia, se recomienda considerar la necesidad de tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos y/o la interrupción de la terapia (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Diferencia en la biodisponibilidad de la forma oral de ganciclovir

La biodisponibilidad del ganciclovir tras la administración de una dosis única de 900 mg de valganciclovir es de aproximadamente el 60 %, en comparación con aproximadamente el 6 % tras la administración oral de 1000 mg de ganciclovir (en forma de cápsulas). Una sobredosis de ganciclovir puede provocar reacciones adversas potencialmente mortales. Por lo tanto, es esencial seguir estrictamente las recomendaciones de dosificación al inicio del tratamiento, al pasar de la terapia de inducción a la de mantenimiento, y en pacientes que cambian de ganciclovir oral a valganciclovir, ya que el valganciclovir no puede sustituirse por ganciclovir en una relación 1:1. A los pacientes que cambian de cápsulas de ganciclovir se les debe informar sobre el riesgo de sobredosificación si toman más tabletas de valganciclovir de las prescritas (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Sobredosificación»).

Alteraciones de la función renal

Los pacientes con alteraciones de la función renal requieren ajuste de la dosis según el aclaramiento de la creatinina (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Las tabletas recubiertas con película de valganciclovir no deben administrarse a pacientes sometidos a hemodiálisis (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Uso con otros medicamentos

Se han registrado convulsiones en pacientes que reciben imipenem-cilastatina y ganciclovir. No se debe administrar valganciclovir simultáneamente con imipenem-cilastatina, a menos que el beneficio potencial supere los riesgos potenciales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si los pacientes reciben valganciclovir junto con 1) didanosina; 2) medicamentos que producen mielsupresión (por ejemplo, zidovudina); o 3) sustancias que afectan la función renal, se debe vigilar cuidadosamente la aparición de toxicidad aditiva (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los estudios clínicos controlados sobre el uso de valganciclovir para la profilaxis de infecciones por CMV tras el trasplante no incluyeron pacientes trasplantados de pulmón ni de intestino. Por lo tanto, la experiencia en estos pacientes trasplantados es limitada.

Eliminación del medicamento no utilizado o caducado: se debe minimizar la entrada del medicamento en el medio ambiente. No se debe desechar el medicamento por las aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación, debe utilizarse un sistema de recogida de residuos, si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Debido a la posible toxicidad reproductiva y teratogénica, las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre la necesidad de usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y al menos 30 días después. A los hombres se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos de barrera durante y al menos 90 días después del tratamiento con valganciclovir, a menos que estén seguros de que su pareja no tiene riesgo de embarazo (véanse las secciones «Características de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Embarazo

No se ha establecido la seguridad del uso de valganciclovir durante el embarazo. Su metabolito activo, el ganciclovir, atraviesa fácilmente la placenta humana. Dado su mecanismo farmacológico de acción y la toxicidad reproductiva observada en estudios con animales con ganciclovir, existe un riesgo teórico de teratogenicidad en humanos.

El valganciclovir no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la mujer supere el riesgo potencial de daño teratogénico al feto.

Lactancia

No se sabe si el ganciclovir pasa a la leche materna, pero no puede descartarse la posibilidad de excreción de ganciclovir en la leche materna y de reacciones adversas graves en el lactante. Los datos obtenidos en estudios con animales muestran que el ganciclovir se excreta en la leche durante la lactancia en ratas. Por lo tanto, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con valganciclovir (véanse las secciones «Contraindicaciones»).

Fertilidad

En un pequeño estudio clínico con pacientes trasplantados de riñón que recibieron valganciclovir para la prevención de infecciones por CMV durante un período de hasta 200 días, se observó un efecto del valganciclovir sobre la espermatogénesis, con disminución de la concentración y movilidad espermáticas, determinadas tras finalizar el tratamiento. Este efecto fue reversible, y aproximadamente seis meses después de la interrupción del valganciclovir, la concentración y movilidad espermáticas medias se recuperaron a niveles comparables a los observados en los grupos control que no recibieron tratamiento.

En estudios con animales, el ganciclovir provocó alteraciones de la fertilidad en ratones machos y hembras, así como supresión de la espermatogénesis y atrofia testicular en ratones, ratas y perros, tras la administración de dosis consideradas clínicamente relevantes.

Debido a los resultados de los estudios clínicos y preclínicos, se considera probable que el ganciclovir (y el valganciclovir) pueda causar supresión temporal o permanente de la espermatogénesis en humanos (véase la sección «Características de uso»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se han registrado convulsiones, mareo y confusión durante el uso de valganciclovir y/o ganciclovir. Si aparecen estos síntomas, podrían afectar la capacidad para realizar tareas que requieran atención, incluyendo la conducción de vehículos y el trabajo con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosis

¡Atención! Para evitar una sobredosis, es necesario seguir estrictamente las recomendaciones sobre la dosificación (ver secciones «Precauciones de uso» y «Sobredosis»).

El valganciclovir se metaboliza rápidamente y de forma activa en ganciclovir tras la administración oral. La administración oral de valganciclovir 900 mg dos veces al día es terapéuticamente equivalente a la administración intravenosa de ganciclovir 5 mg/kg dos veces al día.

Tratamiento de la retinitis por citomegalovirus

Pacientes adultos

Terapia de inducción de la retinitis por CMV

Para pacientes con retinitis activa por CMV, la dosis recomendada es de 900 mg de valganciclovir (2 comprimidos del medicamento Gancil de 450 mg) dos veces al día durante 21 días, tomados preferiblemente con las comidas. Un tratamiento de inducción prolongado aumenta el riesgo de toxicidad para la médula ósea (ver sección «Precauciones de uso»).

Terapia de mantenimiento de la retinitis por CMV

Tras la terapia de inducción o en caso de retinitis por CMV inactiva, la dosis recomendada es de 900 mg de valganciclovir (2 comprimidos del medicamento Gancil de 450 mg) una vez al día, preferiblemente con las comidas. Si la evolución de la retinitis empeora, puede repetirse la terapia de inducción; sin embargo, debe considerarse la posibilidad de resistencia viral a los medicamentos.

La duración de la terapia de mantenimiento debe determinarse individualmente.

Niños

La seguridad y eficacia del valganciclovir en el tratamiento de la retinitis por CMV no han sido establecidas en estudios clínicos adecuados y bien controlados con participación de niños.

Prevención de la infección por CMV tras el trasplante de órganos parenquimatosos

Pacientes adultos

Para pacientes tras el trasplante renal, la dosis recomendada es de 900 mg (2 comprimidos del medicamento Gancil de 450 mg) una vez al día, iniciando dentro de los 10 días posteriores al trasplante y continuando hasta los 100 días después del trasplante. La profilaxis puede prolongarse hasta los 200 días tras el trasplante (ver secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas», «Farmacodinámica»).

Para pacientes que han recibido un trasplante de órganos parenquimatosos distintos del riñón, la dosis recomendada es de 900 mg (2 comprimidos del medicamento Gancil de 450 mg) una vez al día, iniciando dentro de los 10 días posteriores al trasplante y continuando hasta los 100 días después del trasplante.

Los comprimidos deben tomarse preferiblemente con las comidas.

Niños

El medicamento Gancil, comprimidos recubiertos con película, puede administrarse a niños a partir de los 16 años. Para pacientes de 16 años o más, debe aplicarse la misma dosificación que en adultos.

Instrucciones especiales sobre la dosificación

Niños

La dosificación en niños tras el trasplante de órganos parenquimatosos debe ser determinada individualmente por el médico, según la función renal del paciente y la superficie corporal.

Pacientes de edad avanzada

En esta población de pacientes, la seguridad y eficacia no han sido establecidas. No se han realizado estudios con adultos de 65 años o más. Dado que el aclaramiento renal disminuye con la edad, el medicamento Gancil debe administrarse a pacientes de edad avanzada con especial atención a su estado renal (ver tabla inferior).

Pacientes con insuficiencia renal

Debe controlarse cuidadosamente el nivel sérico de creatinina o el aclaramiento de creatinina calculado. La dosificación debe ajustarse según el aclaramiento de creatinina, tal como se indica en la tabla 6 (ver secciones «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

El aclaramiento de creatinina (ml/min) puede calcularse a partir del nivel de creatinina sérica mediante las siguientes fórmulas:

Para hombres = (140 – edad [años]) × (peso corporal [kg])_____
(72) × (0,011 × creatinina sérica [µmol/l])

Para mujeres = 0,85 × el valor en hombres

Dosis del medicamento Valganciclovir según el aclaramiento de creatinina

Tabla 6

Pacientes sometidos a hemodiálisis

No se puede proporcionar una recomendación de dosis para pacientes sometidos a hemodiálisis (aclaramiento de creatinina <10 ml/min). Por lo tanto, no se debe utilizar valganciclovir en forma de comprimidos recubiertos con película en estos pacientes (ver secciones «Precauciones de uso», «Farmacocinética»).

Pacientes con disfunción hepática

La seguridad y eficacia de los comprimidos de valganciclovir en pacientes con disfunción hepática no han sido establecidas (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia

Ver sección «Precauciones de uso» antes de iniciar el tratamiento.

Si se produce una alteración significativa en el hemograma durante el tratamiento con Gancil, se debe considerar la posibilidad de tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos y/o la interrupción del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Valganciclovir se administra por vía oral. Se recomienda tomarlo preferiblemente con las comidas (ver sección «Farmacocinética»).

Precauciones en la administración

No se deben partir ni triturar los comprimidos. El valganciclovir se considera un agente teratogénico y carcinogénico potencial en humanos. Debe tenerse precaución con los comprimidos rotos (ver sección «Precauciones de uso»). Se debe evitar el contacto directo de comprimidos partidos o triturados con la piel o membranas mucosas. Si ocurre tal contacto, se debe lavar cuidadosamente la zona afectada con agua y jabón, y enjuagar los ojos con agua estéril o agua corriente si no está disponible agua estéril.

Niños

El medicamento Gancil en comprimidos recubiertos con película puede administrarse a niños a partir de los 16 años de edad.

Para pacientes de 16 años o más, se debe utilizar la dosificación recomendada para adultos.

Sobredosis

Experiencia con sobredosis de valganciclovir y ganciclovir por vía intravenosa

Se espera que la sobredosis de valganciclovir aumente la toxicidad renal (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso»).

Se han recibido informes de sobredosis, incluidos casos fatales, durante estudios clínicos y tras la comercialización, con ganciclovir administrado por vía intravenosa. En algunos de estos casos no se observaron efectos adversos. En la mayoría de los pacientes se desarrolló uno o varios de los siguientes efectos adversos:

• Toxicidad hematológica: mielosupresión, incluyendo pancitopenia, insuficiencia de médula ósea, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia;
• Hepatotoxicidad: hepatitis, alteración de la función hepática;
• Toxicidad renal: empeoramiento de la hematuria en pacientes con alteración previa de la función renal, insuficiencia renal aguda, aumento de los niveles de creatinina;
• Toxicidad gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, vómitos;
• Neurotoxicidad: temblor generalizado, convulsiones.

La hemodiálisis y la hidratación pueden ser útiles para reducir la concentración plasmática en pacientes que hayan recibido una dosis excesiva de valganciclovir.

Reacciones adversas.

Valganciclovir es un profármaco del ganciclovir, que se metaboliza rápidamente y extensamente a ganciclovir tras la administración oral. Pueden esperarse efectos adversos asociados con el uso de ganciclovir cuando se administra valganciclovir. Todos los efectos adversos observados con valganciclovir durante los estudios clínicos previamente se habían observado con ganciclovir. Por tanto, a continuación se describen todas las reacciones adversas notificadas durante la administración intravenosa o oral (esta forma farmacéutica ya no se utiliza) de ganciclovir o valganciclovir.

En pacientes que recibieron tratamiento con valganciclovir/ganciclovir, las reacciones adversas más graves y frecuentes fueron las relacionadas con el sistema sanguíneo, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Las tasas de frecuencia de reacciones adversas se calcularon a partir de datos obtenidos en la población general de pacientes (n=1704) que recibieron terapia de mantenimiento con ganciclovir o valganciclovir. La excepción es la reacción anafiláctica, agranulocitosis y granulocitopenia, cuyas tasas de frecuencia se calcularon a partir de la experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas se presentan según las categorías de sistemas orgánicos MedDRA, y su frecuencia se define según las siguientes categorías: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000).

El perfil general de seguridad de ganciclovir/valganciclovir en las poblaciones de pacientes con VIH y en pacientes trasplantados es comparable, excepto por el desprendimiento de retina, que solo se notificó en pacientes con retinitis por CMV. Sin embargo, existen algunas diferencias en la frecuencia de reacciones específicas. Valganciclovir se asocia con un riesgo más alto de diarrea en comparación con ganciclovir administrado por vía intravenosa. La fiebre, infecciones por candidiasis, depresión, neutropenia grave (ANC < 500/μL) y reacciones cutáneas se notifican con mayor frecuencia en pacientes con VIH.

Infecciones e infestaciones: muy frecuente – infecciones por candidiasis, incluyendo candidiasis de mucosa oral, infecciones de las vías respiratorias superiores; frecuente – sepsis, gripe, infecciones del tracto urinario, celulitis.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy frecuente – neutropenia, anemia; frecuente – trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia; poco frecuente – insuficiencia de médula ósea; raro – anemia aplásica, agranulocitosis*, granulocitopenia*.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuente – hipersensibilidad; raro – reacciones anafilácticas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuente – disminución del apetito; frecuente – pérdida de peso.

Trastornos psiquiátricos: frecuente – depresión, ansiedad, confusión; poco frecuente – agitación, trastorno psicótico, alteración del pensamiento, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuente – cefalea; frecuente – insomnio, neuropatía periférica, vértigo, parestesia, hipoestesia, convulsiones, disgeusia (alteración del gusto); poco frecuente – temblor.

Trastornos oculares: frecuente – alteración de la visión, desprendimiento de retina**, cuerpos flotantes en el humor vítreo, dolor ocular, conjuntivitis, edema macular.

Trastornos del oído y del laberinto: frecuente – dolor de oído; poco frecuente – hipoacusia.

Trastornos cardíacos: poco frecuente – arritmia.

Trastornos vasculares: poco frecuente – hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuente – disnea, tos.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuente – diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal; frecuente – dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, estreñimiento, flatulencia, disfagia, distensión abdominal, úlceras bucales, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares: frecuente – aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, alteración de la función hepática, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuente – dermatitis; frecuente – sudoración nocturna, prurito, erupción cutánea, alopecia; poco frecuente – urticaria, sequedad de la piel.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuente – dolor de espalda, mialgia, artralgia, espasmos musculares.

Trastornos renales y urinarios: frecuente – alteración de la función renal, disminución del aclaramiento de creatinina, aumento de los niveles séricos de creatinina; poco frecuente – hematuria, insuficiencia renal.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuente – infertilidad masculina.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuente – hipertermia, fatiga; frecuente – dolor, escalofríos, malestar general, astenia; poco frecuente – dolor torácico.

*La frecuencia de estas reacciones adversas se calculó a partir de datos obtenidos durante la experiencia poscomercialización; todas las demás categorías de frecuencia se basan en datos de estudios clínicos.

**El desprendimiento de retina es una reacción adversa notificada únicamente en pacientes con SIDA que recibieron valganciclovir para el tratamiento de la retinitis por CMV.

Descripción de reacciones adversas específicas

Neutropenia. El riesgo de neutropenia no puede predecirse en base al recuento de neutrófilos previo al tratamiento. Habitualmente, la neutropenia aparece durante la primera o segunda semana de la terapia de inducción. Normalmente, el recuento celular se normaliza entre los 2 y 5 días posteriores a la interrupción del fármaco o a la reducción de la dosis (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Trombocitopenia. Los pacientes con un recuento inicial bajo de plaquetas (< 100000/μL) tienen un mayor riesgo de desarrollar trombocitopenia. Los pacientes con inmunosupresión iatrogénica debido al tratamiento con inmunosupresores tienen un riesgo más alto de trombocitopenia que los pacientes con SIDA (véase la sección «Instrucciones de uso»). La trombocitopenia grave puede estar asociada con hemorragias potencialmente mortales.

Dependencia de la duración del tratamiento y de la indicación. La neutropenia grave (ANC < 500/μL) se observó con mayor frecuencia en pacientes con retinitis por CMV (14 %) tratados con valganciclovir o ganciclovir, por vía intravenosa u oral, en comparación con pacientes trasplantados de órganos parenquimatosos que recibieron valganciclovir o ganciclovir por vía oral. En pacientes que recibieron valganciclovir o ganciclovir por vía oral hasta el día 100 tras el trasplante, la frecuencia de neutropenia grave fue del 5 % y 3 %, respectivamente, mientras que en pacientes que recibieron valganciclovir hasta el día 200 tras el trasplante, la frecuencia de neutropenia grave fue del 10 %.

Un aumento más pronunciado de la creatinina sérica se observó en pacientes trasplantados de órganos parenquimatosos que recibieron tratamiento con valganciclovir o ganciclovir por vía oral hasta el día 100 o día 200 tras el trasplante, en comparación con pacientes con retinitis por CMV. Sin embargo, la alteración de la función renal es una característica típica de los pacientes trasplantados de órganos parenquimatosos.

El perfil general de seguridad de valganciclovir no cambió con la prolongación de la profilaxis hasta 200 días en pacientes trasplantados de riñón de alto riesgo. Se notificó una frecuencia ligeramente mayor de leucopenia en el grupo tratado durante 200 días, mientras que las tasas de frecuencia de neutropenia, anemia y trombocitopenia fueron similares en ambos grupos.

Pacientes pediátricos

Valganciclovir fue estudiado en 179 niños con riesgo de infección por CMV (de 3 semanas a 16 años de edad) tras el trasplante de órganos parenquimatosos, y en 133 recién nacidos con infección congénita sintomática por CMV (de 2 a 31 días de edad), con una duración de exposición al ganciclovir entre 2 y 200 días.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en estudios clínicos pediátricos fueron diarrea, náuseas, neutropenia, leucopenia y anemia.

En niños y adultos trasplantados de órganos parenquimatosos, el perfil general de seguridad fue similar. También se notificó una frecuencia ligeramente mayor de neutropenia en dos estudios pediátricos tras el trasplante de órganos parenquimatosos, aunque no hubo correlación entre la neutropenia y las manifestaciones infecciosas en la población pediátrica. El mayor riesgo de citopenia en recién nacidos y lactantes requiere un monitoreo cuidadoso del hemograma completo en estos grupos de edad (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En niños con trasplante renal, la prolongación de la exposición a valganciclovir hasta 200 días no se asoció con un aumento general de la frecuencia de efectos adversos. La frecuencia de neutropenia grave (<500/μL) fue mayor en niños con enfermedad renal que recibieron tratamiento hasta 200 días, en comparación con los que lo recibieron hasta 100 días, y en comparación con pacientes adultos trasplantados de riñón que recibieron tratamiento hasta 100 o 200 días (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En cuanto a recién nacidos o lactantes con infección congénita sintomática por CMV tratados con valganciclovir, los datos son limitados, pero el perfil de seguridad es coherente con el perfil de seguridad conocido de valganciclovir/ganciclovir.

Periodo de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 6 blísteres por caja de cartón.

60 comprimidos por recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.