FROMILID®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FROMILID® (FROMILID®)

Composición:

Principio activo: claritromicina;

5 ml de suspensión oral (1 jeringa) contienen 125 mg de claritromicina;

Excipientes: carbómero, povidona, ftalato de hipromelosa (HP 55), talco, aceite de ricino, goma xantana, aromatizante de plátano, sorbato potásico, ácido cítrico, dióxido de silicio coloidal anhidro, dióxido de titanio (E 171), sacarosa.

Forma farmacéutica. Granulado para suspensión oral.

Propiedades físico-químicas principales: pequeñas partículas granulares de color blanco a casi blanco, ligeramente heterogéneas, con aroma a plátano.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antimicrobianos para uso sistémico. Macrólidos. Código ATC J01FA09.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La claritromicina es un antibiótico semisintético del grupo de los macrólidos. La acción antibacteriana de la claritromicina se debe a su unión a la subunidad ribosomal 50S de las bacterias sensibles y a la inhibición de la biosíntesis de proteínas. El fármaco muestra alta eficacia in vitro frente a un amplio espectro de microorganismos aerobios y anaerobios, grampositivos y gramnegativos, incluyendo cepas hospitalarias. Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de la claritromicina suelen ser aproximadamente dos veces más bajas que las de la eritromicina.

La claritromicina posee in vitro alta actividad frente a Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae. Tiene acción bactericida frente a Helicobacter pylori; la actividad de la claritromicina es mayor a pH neutro que a pH ácido. La claritromicina es eficaz frente a cepas clínicamente relevantes de micobacterias. Estudios in vitro han demostrado que las cepas de Enterobacteriaceae y Pseudomonas, así como las bacterias gramnegativas no productoras de lactosa, son insensibles a la claritromicina.

La claritromicina es activa in vitro y en la práctica clínica frente a la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos:

Microorganismos grampositivos aerobios: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Microorganismos gramnegativos aerobios: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Otros microorganismos: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Micobacterias: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), que incluye Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Helicobacter: Helicobacter pylori.

Las beta-lactamasas producidas por microorganismos no afectan la eficacia de la claritromicina.

La mayoría de las cepas de estafilococos resistentes a la meticilina y a la oxacilina son insensibles a la claritromicina.

La claritromicina es activa in vitro frente a la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos, aunque la eficacia clínica y la seguridad de su uso no han sido establecidas.

Microorganismos grampositivos aerobios: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupos C, F, G), Viridans group streptococci.

Microorganismos gramnegativos aerobios: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Otros microorganismos: Chlamydia trachomatis.

Microorganismos grampositivos anaerobios: Bacteroides melaninogenicus.

Espiroquetas: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Camylobacterias: Campylobacter jejuni.

La claritromicina ejerce acción bactericida frente a varias cepas bacterianas: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori y Campylobacter spp.

El metabolito principal de la claritromicina en el organismo humano es el 14-hidroxiclaritromicina (14-OH-claritromicina), metabólicamente activo. Para la mayoría de los microorganismos, la actividad microbiológica del metabolito es igual o 1–2 veces más débil que la del compuesto original, excepto para Haemophilus influenzae, frente al cual la eficacia del metabolito es dos veces mayor. In vitro e in vivo, el compuesto original y su metabolito principal muestran un efecto aditivo o sinérgico frente a Haemophilus influenzae, dependiendo de la cepa del microorganismo.

Farmacocinética.

La claritromicina se absorbe rápidamente y de forma eficaz desde el tracto gastrointestinal. El 14-OH-claritromicina, metabólicamente activo, se forma durante el primer paso hepático. La ingestión del fármaco con alimentos retrasa ligeramente el inicio de la absorción y la formación del 14-OH-claritromicina, pero la biodisponibilidad total no se modifica. Aunque la farmacocinética de la claritromicina es no lineal, se alcanzan concentraciones estables durante 2 días consecutivos de tratamiento.

Las concentraciones de claritromicina en los tejidos del organismo son varias veces superiores a las del suero sanguíneo. Se observan concentraciones elevadas en el tejido amigdalino y pulmonar. Las concentraciones en el líquido del oído medio superan las del suero sanguíneo. La claritromicina, al administrarse en dosis terapéuticas, se une aproximadamente en un 80 % a las proteínas plasmáticas. El 14-OH-claritromicina es el metabolito principal excretado por los riñones, representando aproximadamente del 10 al 15 % de la dosis administrada. La mayor parte del resto de la dosis se elimina por vía biliar. Entre un 5 y un 10 % de la sustancia activa se excreta en las heces.

Las concentraciones en estado de equilibrio de claritromicina en pacientes con alteraciones de la función hepática no difieren significativamente de las de voluntarios sanos, excepto por concentraciones más bajas del 14-OH-claritromicina en caso de disfunción hepática.

En pacientes con alteraciones de la función renal que recibieron una dosis de 500 mg, los parámetros farmacocinéticos aumentaron proporcionalmente al grado de gravedad de la insuficiencia renal.

La edad del paciente no influye en los parámetros farmacocinéticos de la claritromicina.

En niños infectados por el VIH, al recibir claritromicina en dosis de 15–30 mg/kg/día (en dos tomas), se observaron concentraciones plasmáticas más elevadas de claritromicina y un período de semivida más prolongado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles a la claritromicina:

Infecciones de las vías respiratorias superiores, es decir, nasofaringe (amigdalitis, faringitis) y sinusitis.

Infecciones de las vías respiratorias inferiores (bronquitis, neumonía bacteriana aguda y neumonía atípica primaria).

Otitis media aguda.

Infecciones de la piel y tejidos blandos (foliculitis, impétigo, escarapela, furunculosis, heridas infectadas).

Infecciones micobacterianas diseminadas o localizadas causadas por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare. Infecciones localizadas causadas por Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum o Mycobacterium kansasii.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los antibióticos macrólidos y a otros componentes del medicamento.

Administración concomitante de astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida o terfenadina — ya que puede provocar prolongación del intervalo QT y desarrollo de arritmias cardíacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y taquicardia ventricular torsade de pointes (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Administración concomitante de alcaloides del cornezuelo del centeno, como ergotamina o dihidroergotamina — ya que puede provocar ergotismo.

Administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) que se metabolizan principalmente por CYP3A4 (lovastatina o simvastatina) — debido al mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Administración concomitante de claritromicina con lomitapida (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Alergia congénita o adquirida de prolongación del intervalo QT o antecedentes de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular torsade de pointes (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Administración concomitante de claritromicina y midazolam oral (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Alteraciones electrolíticas (hipocalemia o hipomagnesemia) — debido al riesgo de prolongación del intervalo QT.

Insuficiencia hepática grave con insuficiencia renal concomitante (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Administración concomitante de claritromicina (y otros inhibidores potentes de CYP3A4) con colchicina (véanse las secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Administración concomitante de claritromicina con ticagrelor, ivabradina o ranolazina.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

El uso conjunto de los siguientes medicamentos con claritromicina está estrictamente contraindicado debido al riesgo de consecuencias graves de la interacción

Astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida, terfenadina

Se ha observado un aumento de los niveles séricos de cisaprida cuando se administra conjuntamente con claritromicina, lo que puede provocar prolongación del intervalo QT y aparición de arritmias cardíacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsade de pointes. Efectos similares se han descrito con la administración conjunta de pimozida y claritromicina (véase la sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos de macrólidos que alteran el metabolismo de la terfenadina, provocando un aumento de los niveles séricos de terfenadina, lo que en ocasiones se ha asociado con arritmias cardíacas, como prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsade de pointes (véase la sección «Contraindicaciones»). En un estudio con 14 voluntarios, la administración conjunta de terfenadina y claritromicina provocó un aumento de 2 a 3 veces en los niveles del metabolito ácido de la terfenadina y prolongación del intervalo QT, sin efecto clínicamente evidente. Efectos similares se han observado con la administración conjunta de astemizol y otros macrólidos.

Ergotamina/dihidroergotamina

De acuerdo con informes postcomercialización, la administración concomitante de claritromicina y ergotamina o dihidroergotamina se ha asociado con signos de ergotismo agudo: vasoespasmo, isquemia de extremidades y otros tejidos, incluyendo el sistema nervioso central (SNC). La administración concomitante de claritromicina y alcaloides del cornezuelo del centeno está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Midazolam oral

Cuando se administra midazolam con comprimidos de claritromicina (500 mg dos veces al día), el AUC del midazolam aumenta 7 veces. La administración concomitante de midazolam oral y claritromicina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)

La administración combinada de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»), ya que estas estatinas se metabolizan principalmente por CYP3A4, y la claritromicina aumenta su concentración en plasma, lo que a su vez incrementa el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron claritromicina junto con estas estatinas. Si el tratamiento con claritromicina no puede evitarse, debe suspenderse la terapia con lovastatina o simvastatina durante el curso del tratamiento.

Debe administrarse claritromicina con precaución junto con estatinas. Si no es posible evitar la administración concomitante de claritromicina con estatinas, se recomienda administrar la dosis mínima recomendada de estatina. Puede considerarse el uso de una estatina que no dependa del metabolismo por CYP3A (por ejemplo, fluvastatina). Es necesario controlar al paciente en busca de signos y síntomas de miopatía.

Lomitapida

La administración concomitante de claritromicina con lomitapida está contraindicada debido al riesgo de aumento significativo de los niveles de transaminasas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Efecto de otros medicamentos sobre la claritromicina

Los medicamentos que son inductores de CYP3A (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, extracto de hierba de San Juan) pueden inducir el metabolismo de la claritromicina. Esto puede provocar niveles subterapéuticos de claritromicina y disminución de su eficacia. Además, puede ser necesario controlar las concentraciones plasmáticas del inductor, que podrían aumentar debido a la inhibición de CYP3A por claritromicina (véase también el prospecto del inductor de CYP3A4 correspondiente). La administración concomitante de rifabutina y claritromicina provocó un aumento de los niveles de rifabutina y disminución de los niveles de claritromicina en suero, con aumento simultáneo del riesgo de aparición de uveítis.

El efecto de los siguientes medicamentos sobre la concentración de claritromicina en sangre es conocido o sospechado, por lo que puede ser necesaria una modificación de la dosis o el uso de una terapia alternativa.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina

Inductores potentes de las enzimas del citocromo P450, como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina, pueden acelerar el metabolismo de la claritromicina, reduciendo su concentración en plasma, pero aumentando la concentración del metabolito 14-OH-claritromicina, que es microbiológicamente activo. Dado que la actividad microbiológica de la claritromicina y la de su metabolito 14-OH-claritromicina varía frente a diferentes bacterias, el efecto terapéutico esperado puede reducirse con la administración conjunta de claritromicina e inductores enzimáticos.

Etravirina

La acción de la claritromicina se ve reducida por etravirina; sin embargo, las concentraciones del metabolito activo 14-OH-claritromicina aumentan. Dado que el 14-OH-claritromicina tiene una actividad reducida frente a MAC, la actividad total frente a este patógeno puede verse alterada. Por lo tanto, para el tratamiento de MAC debe considerarse la conveniencia de usar medicamentos alternativos.

Fluconazol

La administración conjunta de fluconazol 200 mg/día con claritromicina 500 mg dos veces al día en 21 voluntarios provocó un aumento promedio del 33 % en la Cmin en estado de equilibrio de claritromicina y del 18 % en el AUC. Las concentraciones en equilibrio del metabolito activo 14-OH-claritromicina no se modificaron significativamente con la administración conjunta con fluconazol. No es necesaria la modificación de la dosis de claritromicina.

Ritonavir

En un estudio farmacocinético, la administración de ritonavir 200 mg cada 8 horas y claritromicina 500 mg cada 12 horas provocó una inhibición significativa del metabolismo de la claritromicina. La Cmax de claritromicina aumentó un 31 %, la Cmin un 182 % y el AUC un 77 %. Se observó una inhibición completa de la formación de 14-OH-claritromicina. Debido al amplio margen terapéutico, no es necesario reducir la dosis de claritromicina en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal se requiere ajuste de dosis: en pacientes con CLCR de 30–60 ml/min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50 %. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLCR < 30 ml/min), la dosis de claritromicina debe reducirse en un 75 %. No se debe administrar claritromicina en dosis superiores a 1 g/día junto con ritonavir.

Se deben realizar ajustes similares de dosis en pacientes con alteraciones de la función renal al administrar ritonavir como potenciador farmacocinético junto con otros inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo atazanavir y saquinavir (véase más adelante «Interacciones medicamentosas bidireccionales»).

Efecto de la claritromicina sobre otros medicamentos

Interacciones relacionadas con CYP3A

La administración conjunta de claritromicina, conocida como inhibidor de la enzima CYP3A, con un medicamento que se metaboliza principalmente por CYP3A, puede provocar un aumento de la concentración de este último en plasma, lo que a su vez puede intensificar o prolongar su efecto terapéutico y aumentar el riesgo de reacciones adversas.

El uso de claritromicina está contraindicado en pacientes que reciben sustratos de CYP3A como astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida y terfenadina, debido al riesgo de prolongación del intervalo QT y arritmias cardíacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y taquicardia ventricular torsade de pointes (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»).

También está contraindicado el uso de claritromicina con alcaloides del cornezuelo del centeno, midazolam oral, inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan principalmente por CYP3A4 (por ejemplo, lovastatina y simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina y ranolazina (véase la sección «Contraindicaciones»).

Debe tenerse precaución al administrar claritromicina con otros medicamentos que son sustratos de la enzima CYP3A, especialmente si el sustrato de CYP3A tiene un margen de seguridad estrecho (por ejemplo, carbamazepina) y/o si el sustrato se metaboliza intensamente por esta enzima. En tal caso, puede ser necesaria una modificación de la dosis, y si es posible, debe controlarse cuidadosamente la concentración sérica de los medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP3A. Los medicamentos o clases de medicamentos conocidos o sospechosos de metabolizarse por el mismo isoenzima CYP3A incluyen (la lista no es exhaustiva): alprazolam, carbamazepina, cilostazol, ciclosporina, disopiramida, ibrutinib, metilprednisolona, midazolam (intravenoso), omeprazol, anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, rivaroxabán, apixabán), neurolépticos atípicos (por ejemplo, quetiapina), quinidina, rifabutina, sildenafilo, sirolimus, tacrolimus, triazolam y vinblastina.

Un mecanismo de interacción similar se ha descrito con la fenitoína, teofilina y valproato, que se metabolizan por otro isoenzima del sistema del citocromo P450.

Anticoagulantes orales de acción directa (DOAC)

Los DOAC dabigatrán y edoxabán son sustratos del transportador de eflujo glucoproteína P (P-gp). Rivaroxabán y apixabán se metabolizan por CYP3A4 y también son sustratos de P-gp. Debe tenerse precaución al administrar claritromicina conjuntamente con estos medicamentos, especialmente en pacientes con alto riesgo de hemorragia (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Medicamentos antiarrítmicos

Se han notificado casos postcomercialización de torsade de pointes que ocurrieron con la administración conjunta de claritromicina con quinidina o disopiramida. Se recomienda realizar monitorización electrocardiográfica para detectar oportunamente la prolongación del intervalo QT. Durante el tratamiento con claritromicina, debe vigilarse la concentración sérica de estos medicamentos.

Durante el uso postcomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia con la administración conjunta de claritromicina y disopiramida; por lo tanto, es necesario controlar el nivel de glucosa en sangre cuando se administren conjuntamente estos medicamentos.

Hidroxicloroquina y cloroquina

La claritromicina debe administrarse con precaución a pacientes que reciben hidroxicloroquina o cloroquina, que se sabe prolongan el intervalo QT, debido a la posibilidad potencial de inducir arritmias cardíacas y eventos cardiovasculares graves.

Medicamentos hipoglucemiantes orales/insulina

Cuando se administra conjuntamente con ciertos medicamentos hipoglucemiantes, como nateglinida y repaglinida, la claritromicina puede inhibir la enzima CYP3A, lo que puede provocar hipoglucemia. Se recomienda un control riguroso del nivel de glucosa.

Omeprazol

La administración de claritromicina (500 mg cada 8 horas) en combinación con omeprazol (40 mg/día) a voluntarios sanos adultos provocó un aumento en las concentraciones en equilibrio de omeprazol (Cmax, AUC0–24, t1/2 aumentaron en un 30 %, 89 % y 34 %, respectivamente). Cuando se administró solo omeprazol, el valor medio del pH del jugo gástrico medido durante 24 horas fue de 5,2; con la administración conjunta de omeprazol y claritromicina fue de 5,7.

Sildenafilo, tadalafilo y vardenafile

Cada uno de estos inhibidores de la fosfodiesterasa se metaboliza (al menos parcialmente) mediante CYP3A, y CYP3A puede ser inhibida por la claritromicina administrada simultáneamente. La administración conjunta de claritromicina con sildenafilo, tadalafilo o vardenafile puede provocar un aumento en la exposición del inhibidor de la fosfodiesterasa; por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de sildenafilo, tadalafilo o vardenafile.

Teofilina, carbamazepina

Los resultados de estudios clínicos han mostrado un aumento leve pero estadísticamente significativo (p ≤ 0,05) en la concentración plasmática de teofilina o carbamazepina cuando se administran conjuntamente con claritromicina. Puede ser necesaria una reducción de la dosis.

Tolterodina

La tolterodina se metaboliza principalmente por la isoenzima 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Sin embargo, en pacientes sin CYP2D6, el metabolismo ocurre a través de CYP3A. En esta población, la inhibición de CYP3A provoca un aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de tolterodina. Para estos pacientes, puede ser necesaria una reducción de la dosis de tolterodina cuando se administre junto con inhibidores de CYP3A, como la claritromicina.

Triazolobenzodiazepinas (por ejemplo, alprazolam, midazolam, triazolam)

Cuando se administra midazolam con comprimidos de claritromicina (500 mg dos veces al día), el AUC del midazolam aumenta 2,7 veces tras administración intravenosa y 7 veces tras administración oral. Debe evitarse la administración conjunta de midazolam oral y claritromicina. Con la administración intravenosa de midazolam junto con claritromicina, debe realizarse un control cuidadoso del paciente para ajustar oportunamente la dosis.

Debe tomarse la misma precaución al administrar otras benzodiazepinas que se metabolizan por CYP3A, incluyendo triazolam y alprazolam. Para benzodiazepinas cuya eliminación no depende de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), es poco probable el desarrollo de una interacción clínicamente relevante con claritromicina.

Existen informes postcomercialización sobre interacciones medicamentosas y desarrollo de efectos adversos en el SNC (como somnolencia y confusión mental) con la administración conjunta de claritromicina y triazolam. Debe vigilarse al paciente, considerando la posibilidad de un aumento de los efectos farmacológicos en el SNC.

Corticosteroides

Debe tenerse precaución al administrar claritromicina conjuntamente con corticosteroides sistémicos e inhalados, que se metabolizan principalmente por CYP3A, debido a la posibilidad de aumento de la exposición sistémica a los corticosteroides. Cuando se administren conjuntamente, debe vigilarse cuidadosamente al paciente en busca de efectos adversos de los corticosteroides sistémicos.

Otros tipos de interacciones

Colchicina

La colchicina es un sustrato de CYP3A y P-gp. Se sabe que la claritromicina y otros macrólidos pueden inhibir CYP3A y P-gp. Con la administración conjunta de claritromicina y colchicina, la inhibición de P-gp y/o CYP3A por claritromicina puede provocar un aumento en la exposición a colchicina.

La administración conjunta de claritromicina con colchicina está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»).

Digoxina

Se considera que la digoxina es un sustrato de P-gp. Se sabe que la claritromicina puede inhibir P-gp. Con la administración conjunta, la inhibición de P-gp puede provocar un aumento en la exposición a digoxina. En la vigilancia postcomercialización, se han notificado aumentos en la concentración sérica de digoxina en pacientes que recibieron claritromicina junto con digoxina. En algunos pacientes se desarrollaron signos de toxicidad digitálica, incluyendo arritmias potencialmente letales. Debe controlarse cuidadosamente la concentración sérica de digoxina en pacientes que reciben digoxina junto con claritromicina.

Zidovudina

La administración conjunta de comprimidos de claritromicina y zidovudina en pacientes infectados por VIH puede provocar una disminución de las concentraciones séricas en equilibrio de zidovudina. La claritromicina puede interferir con la absorción de zidovudina oral cuando se administra simultáneamente, aunque esto puede evitarse en gran medida manteniendo un intervalo de 4 horas entre las dosis de claritromicina y zidovudina. Esta interacción no se observó con la administración conjunta de suspensión de claritromicina y zidovudina o didesoxiinosina en niños infectados por VIH. Es poco probable la interacción cuando se administra claritromicina por vía intravenosa.

Fenitoína y valproato

Existen informes espontáneos o publicados sobre interacciones entre inhibidores de CYP3A, incluyendo claritromicina, y medicamentos que no se metabolizan por CYP3A (por ejemplo, fenitoína y valproato). Se recomienda determinar el nivel de estos medicamentos en suero cuando se administren conjuntamente con claritromicina. Se han notificado aumentos en sus niveles séricos.

Interacciones medicamentosas bidireccionales

Atazanavir

La administración de claritromicina (500 mg dos veces al día) con atazanavir (400 mg una vez al día), que son sustratos e inhibidores de CYP3A, provocó un aumento de la exposición a claritromicina en un 2 veces y una disminución de la exposición a 14-OH-claritromicina en un 70 %, con un aumento del AUC de atazanavir del 28 %. Dado que la claritromicina tiene un amplio margen terapéutico, no es necesario reducir la dosis en pacientes con función renal normal. La dosis de claritromicina debe reducirse en un 50 % en pacientes con aclaramiento de creatinina de 30–60 ml/min y en un 75 % en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min. No deben administrarse dosis de claritromicina superiores a 1000 mg/día junto con inhibidores de proteasa.

Bloqueadores de canales de calcio

Debido al riesgo de hipotensión arterial, debe administrarse claritromicina con precaución conjuntamente con bloqueadores de canales de calcio que se metabolizan por CYP3A4 (como verapamilo, amlodipino, diltiazem). Con la interacción, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas tanto de claritromicina como de los bloqueadores de canales de calcio. En pacientes que recibieron claritromicina junto con verapamilo, se observaron hipotensión arterial, bradiarritmias y acidosis láctica.

Itraconazol

La claritromicina y el itraconazol son sustratos e inhibidores de CYP3A, por lo que la claritromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de itraconazol y viceversa. Cuando se administre itraconazol junto con claritromicina, los pacientes deben estar bajo observación estrecha para detectar signos o síntomas de efecto farmacológico potenciado o prolongado.

Saquinavir

La administración de claritromicina (500 mg dos veces al día) con saquinavir (cápsulas blandas de gelatina, 1200 mg tres veces al día), que son sustratos e inhibidores de CYP3A, en 12 voluntarios sanos provocó un aumento del AUC en estado de equilibrio del 177 % y de la Cmax del 187 % en comparación con el uso exclusivo de saquinavir. Al mismo tiempo, el AUC y la Cmax de claritromicina aumentaron aproximadamente un 40 % en comparación con el uso exclusivo de claritromicina. No es necesaria la modificación de la dosis si ambos medicamentos se administran conjuntamente durante un período limitado y en las dosis/formas farmacéuticas mencionadas anteriormente. Los resultados del estudio de interacción medicamentosa con cápsulas blandas de gelatina pueden no corresponder a los efectos observados con cápsulas duras de gelatina de saquinavir. Los resultados del estudio de interacción medicamentosa con saquinavir solo pueden no corresponder a los efectos observados con la terapia de saquinavir/ritonavir. Cuando se administre saquinavir junto con ritonavir, debe considerarse el posible efecto del ritonavir sobre la claritromicina (véase más arriba).

Características de uso.

No se debe administrar claritromicina a mujeres embarazadas sin una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo, especialmente durante el primer trimestre del embarazo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción renal de grado moderado o grave (véase la sección «Posología y forma de administración»).

El uso prolongado o repetido de antibióticos puede favorecer el crecimiento excesivo de bacterias y hongos no sensibles. En caso de aparición de superinfección, se debe iniciar el tratamiento adecuado.

La claritromicina se elimina principalmente por el hígado. Se debe tener precaución al administrar claritromicina a pacientes con disfunción hepática de grado moderado a grave (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Durante el tratamiento con claritromicina se han notificado alteraciones de la función hepática, incluyendo aumento de los niveles de enzimas hepáticas, así como hepatitis hepatocelular y/o colestásica, con o sin ictericia. La disfunción hepática puede ser grave, aunque generalmente es reversible. En ocasiones se han notificado casos de insuficiencia hepática con desenlace letal (véase la sección «Reacciones adversas»), principalmente asociados con enfermedades de base graves y/o tratamiento medicamentoso concomitante. Debe interrumpirse inmediatamente el uso de claritromicina ante la aparición de signos y síntomas de hepatitis, tales como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o dolor abdominal.

Se han notificado casos de colitis pseudomembranosa, desde leve hasta potencialmente mortal, con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluidos los macrólidos. También se han notificado casos de diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD), desde leve hasta colitis con desenlace letal, con el uso de casi todos los antibacterianos, incluida la claritromicina. El tratamiento antibacteriano altera la microflora intestinal normal, lo que puede provocar un crecimiento excesivo de Clostridium difficile. Siempre debe considerarse la posibilidad de diarrea asociada a Clostridium difficile en cualquier paciente que presente diarrea tras el uso de antibióticos. Además, es fundamental obtener un historial clínico detallado, ya que se han notificado casos de CDAD incluso hasta 2 meses después de la administración de antibacterianos. Por tanto, el tratamiento con claritromicina debe interrumpirse independientemente de la indicación por la que se haya prescrito. Se debe realizar un estudio microbiológico y comenzar el tratamiento necesario. Se deben evitar los medicamentos que inhiben la peristalsis.

Colchicina

Se han notificado casos de toxicidad por colchicina (incluso con desenlace letal) con la administración concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en pacientes de edad avanzada, incluidos aquellos con insuficiencia renal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La combinación de claritromicina con colchicina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Debe administrarse con precaución la administración simultánea de claritromicina y triazolobenzodiazepinas, como triazolam, o midazolam por vía intravenosa (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe administrarse con precaución la claritromicina simultáneamente con otros fármacos ototóxicos, especialmente con aminoglucósidos. Se debe realizar un control de la función vestibular y auditiva durante y después del tratamiento.

Complicaciones cardiovasculares

Se ha observado alargamiento del intervalo QT, que refleja el efecto sobre la repolarización cardíaca y que conlleva riesgo de arritmia cardíaca y torsades de pointes, en pacientes tratados con macrólidos, incluida la claritromicina (véase la sección «Reacciones adversas»). Debido al riesgo aumentado de alargamiento del intervalo QT y de arritmias ventriculares (incluyendo torsades de pointes), el uso de claritromicina está contraindicado en: pacientes que toman astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida o terfenadina; pacientes con hipocaliemia; pacientes con antecedentes de alargamiento del intervalo QT o arritmia ventricular (véase la sección «Contraindicaciones»).

Además, debe administrarse claritromicina con precaución en los siguientes grupos de pacientes.

Pacientes con cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca grave, alteraciones de la conducción o bradicardia clínicamente significativa.

Pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que favorecen el alargamiento del intervalo QT, excepto aquellos contraindicados.

Los resultados de los estudios epidemiológicos sobre el riesgo de eventos cardiovasculares adversos con el uso de macrólidos son dispares. Algunos estudios observacionales han detectado un riesgo raro y a corto plazo de arritmia, infarto de miocardio y eventos cardiovasculares letales asociados al uso de macrólidos, incluida la claritromicina. Esta información debe considerarse de forma equilibrada frente a los beneficios del tratamiento al prescribir claritromicina.

Neumonía

Dado que puede existir resistencia de Streptococcus pneumoniae a los macrólidos, es importante realizar una prueba de sensibilidad al prescribir claritromicina para el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad. En caso de neumonía nosocomial, la claritromicina debe usarse en combinación con otros antibióticos adecuados.

Infecciones de la piel y tejidos blandos de intensidad leve a moderada

Estas infecciones suelen estar causadas por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, cada uno de los cuales puede ser resistente a los macrólidos. Por tanto, es importante realizar una prueba de sensibilidad. Cuando no sea posible usar antibióticos betalactámicos (por ejemplo, en caso de alergia), pueden usarse otros antibióticos como el clindamicina como tratamiento de primera elección. Actualmente, los macrólidos tienen un papel limitado en el tratamiento de ciertas infecciones de la piel y tejidos blandos, como las infecciones causadas por Corynebacterium minutissimum, el acné vulgar, la foliculitis o en situaciones en las que no pueden usarse penicilinas.

En caso de aparición de reacciones de hipersensibilidad agudas graves, como anafilaxia, reacciones cutáneas graves (por ejemplo, pustulosis exantemática aguda generalizada, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción cutánea inducida por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)), enfermedad de Schönlein-Henoch, el tratamiento con claritromicina debe interrumpirse inmediatamente y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.

La claritromicina debe usarse con precaución cuando se administre simultáneamente con inductores de la enzima citocromo P450 CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de resistencia cruzada entre claritromicina y otros macrólidos, así como con la lincomicina y la clindamicina.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)

La combinación de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Debe administrarse con precaución la claritromicina simultáneamente con otras estatinas. Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes con uso combinado de claritromicina y estatinas. Es necesario monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de miopatía. Si no puede evitarse la administración concomitante de claritromicina con estatinas, se recomienda prescribir la dosis mínima recomendada de la estatina. Puede considerarse el uso de una estatina que no dependa del metabolismo por CYP3A (por ejemplo, fluvastatina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Agentes hipoglucemiantes orales/insulina

La combinación de claritromicina con agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas) y/o insulina puede provocar hipoglucemia marcada. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles de glucosa (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Anticoagulantes orales

Con la administración concomitante de claritromicina y warfarina existe riesgo de hemorragia grave, aumento significativo del valor de INR (relación normalizada internacional) y del tiempo de protrombina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Mientras los pacientes reciban claritromicina y anticoagulantes orales simultáneamente, debe controlarse continuamente el INR y el tiempo de protrombina.

Debe tenerse precaución al administrar claritromicina simultáneamente con anticoagulantes orales de acción directa, como dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán, especialmente en pacientes con alto riesgo de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene sacarosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la fructosa, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Formilid®, granulado para suspensión oral, también contiene aceite de ricino, que puede provocar trastornos gastrointestinales y diarrea.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se ha establecido la seguridad del uso de claritromicina durante el embarazo o la lactancia. A partir de los resultados obtenidos en estudios en animales y de la experiencia clínica con claritromicina en humanos, no puede descartarse un posible efecto negativo sobre el desarrollo embrionario. Algunos estudios observacionales que evaluaron el uso de claritromicina durante el primer y segundo trimestre han mostrado un mayor riesgo de aborto espontáneo en comparación con la ausencia de uso de antibióticos o el uso de otros antibióticos durante el mismo período. Los datos epidemiológicos disponibles sobre el riesgo de malformaciones congénitas graves con el uso de macrólidos, incluida la claritromicina, durante el embarazo son contradictorios.

La claritromicina solo debe administrarse si la benefici esperada para la madre supera el posible riesgo para el feto, especialmente durante los primeros tres meses del embarazo.

Lactancia

La claritromicina se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna humana. Se ha estimado que un lactante alimentado exclusivamente con leche materna recibe aproximadamente el 1,7 % de la dosis de claritromicina (ajustada por peso) de la madre.

Por tanto, la claritromicina está contraindicada en mujeres que amamantan.

Fertilidad

Los estudios sobre fertilidad en ratas no mostraron signos de efectos perjudiciales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No existen datos sobre el efecto. Sin embargo, debe considerarse la posibilidad de aparición de reacciones adversas del sistema nervioso, como convulsiones, mareo, vértigo, confusión mental, desorientación, que podrían afectar la velocidad de las reacciones psicomotoras.

Vía de administración y dosis.

Infecciones no micobacterianas

Para el tratamiento de infecciones no micobacterianas, la dosis recomendada para lactantes y niños de 6 meses a 12 años de edad es de 7,5 mg/kg cada 12 horas, hasta un máximo de 500 mg cada 12 horas. La duración del tratamiento suele ser de 5 a 10 días, dependiendo del tipo de microorganismo y de la gravedad de la enfermedad. La suspensión se debe administrar independientemente de las comidas (puede tomarse con leche).

Se recomienda darle al niño un poco de líquido después de tomar la suspensión. La suspensión para administración oral contiene pequeñas partículas que el niño no debe masticar, ya que su contenido tiene un sabor amargo. Para la administración de la dosis, se incluye una jeringa oral para suspensión. Un llenado completo de la jeringa equivale a 5 ml de suspensión, que contiene 125 mg. Tras cada uso, la jeringa debe enjuagarse con agua.

La dosificación del medicamento en niños con infección no micobacteriana según el peso corporal.

*En los niños con un peso inferior a 8 kg, la dosis debe calcularse por kilogramo de peso corporal (7,5 mg/kg 2 veces al día).

Pacientes con insuficiencia renal

En niños con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min, la dosis del medicamento debe reducirse en un 50 %, hasta 7,5 mg/kg al día. El tratamiento no debe durar más de 14 días.

Infecciones micobacterianas

Para el tratamiento de infecciones micobacterianas en niños, la dosis recomendada de claritromicina en forma de suspensión es de 7,5 a 15 mg/kg 2 veces al día, dependiendo de la evaluación clínica individual del médico sobre el estado del paciente y la gravedad de la enfermedad; no obstante, no se debe superar la dosis máxima de 500 mg 2 veces al día.

El tratamiento debe continuar mientras se observe eficacia clínica con la administración del medicamento (puede requerirse terapia adicional en combinación con otros medicamentos antimicobacterianos). La dosificación del medicamento recomendada para el tratamiento de niños con infecciones micobacterianas depende del peso corporal del niño.

La dosificación del medicamento en niños con infección micobacteriana depende del peso corporal.

*En niños con un peso corporal inferior a 8 kg, la dosis debe calcularse por kilogramo de peso corporal (7,5-15 mg/kg/día).

**Se recomienda el uso del medicamento Fromilid® con una concentración de 250 mg/5 ml.

Preparación de la suspensión

Para preparar 60 ml de suspensión, se necesitan 42 ml de agua purificada o hervida y enfriada. Agite el frasco para desagregar las partículas. Añada aproximadamente la mitad del volumen de agua requerido y agite vigorosamente hasta disolver completamente las partículas. Añada el agua restante hasta la marca indicada en el frasco y agite bien nuevamente.

Evite agitar intensa y/o prolongadamente. Antes de cada uso, agite el frasco para reconstituir adecuadamente la suspensión.

Niños

Los estudios clínicos con claritromicina en forma de suspensión se han realizado en niños de entre 6 meses y 12 años de edad; por lo tanto, la suspensión de claritromicina puede administrarse a niños de 6 meses a 12 años.

Sobredosis

Síntomas: vómitos, dolor abdominal, cefalea y mareo. En un paciente con antecedentes de trastorno bipolar, tras la ingestión de 8 g de claritromicina, se han descrito alteraciones del estado mental, conducta paranoide, hipocaliemia e hipoxemia.

Tratamiento: lavado gástrico y terapia sintomática. Como ocurre con otros antibióticos macrólidos, es poco probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal reduzcan significativamente los niveles séricos de claritromicina.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más comunes y frecuentes asociadas con la terapia con claritromicina, tanto en adultos como en niños, fueron dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos y alteración del gusto. Estas reacciones adversas generalmente fueron de intensidad leve y corresponden al perfil de seguridad conocido de los antibióticos macrólidos. No se observó una diferencia significativa en la frecuencia de estas reacciones adversas gastrointestinales entre las poblaciones de pacientes con infecciones micobacterianas y pacientes sin dichas infecciones durante los estudios clínicos.

En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas que se han presentado durante los ensayos clínicos y tras la comercialización del claritromicina con liberación inmediata, gránulos para suspensión oral y comprimidos con liberación prolongada.

Las reacciones que al menos probablemente están relacionadas con el claritromicina se presentan por órganos y sistemas y según la frecuencia: frecuentes (≥ 1/100 — < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 — < 1/100) y frecuencia desconocida (reacciones adversas procedentes de la experiencia poscomercialización; no puede estimarse la frecuencia con los datos disponibles).

1,2,3,4 Las reacciones adversas indicadas a continuación se notificaron únicamente tras la administración del medicamento en las siguientes formas farmacéuticas: 1 – polvo liofilizado para preparar solución para perfusión, 2 – comprimidos de liberación prolongada, 3 – suspensión, 4 – comprimidos de liberación inmediata.

La frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños son similares a las observadas en adultos.

Otros grupos de pacientes

Pacientes con alteraciones del sistema inmunitario.

En pacientes con SIDA y otros pacientes con alteraciones del sistema inmunitario que han recibido dosis altas de claritromicina durante períodos más largos de lo recomendado para el tratamiento de infecciones micobacterianas, no siempre es posible distinguir entre las reacciones adversas relacionadas con el medicamento y los síntomas de la enfermedad de base o enfermedades concomitantes.

En adultos que recibieron claritromicina en dosis diarias de 1000 mg y 2000 mg, los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, vómitos, alteración del gusto, dolor abdominal, diarrea, erupción cutánea, distensión abdominal, cefalea, estreñimiento y alteraciones auditivas. Según este criterio, en un 2-3 % de estos pacientes se observó un aumento significativo y anormal de los niveles de ALT y AST, así como una disminución anormal del recuento de leucocitos y plaquetas en sangre. En un porcentaje menor de pacientes se observó un aumento de la urea sanguínea.

Si aparecen efectos adversos graves, el tratamiento debe interrumpirse.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Experticia del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

**Plazo de caducidad. **2 años.

La suspensión preparada debe utilizarse dentro de los 14 días, almacenada a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Granulado para preparar suspensión 60 ml (125 mg/5 ml) para administración oral en frasco de vidrio con tapón de plástico, jeringa oral para la administración de la suspensión, en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia/Smarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.