FLUZAMED

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FLUZAMED (FLUZAMED)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 150 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; almidón de maíz; almidón de maíz previamente gelatinizado; dióxido de silicio coloidal anhidro; laurilsulfato de sodio; estearato de magnesio;

Composición de la cápsula dura: eritrosina (E 122), amarillo quinoleína (E 104), dióxido de titanio (E 171), azul patentado V (E 131), negro brillante BN (E 151), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas: cápsulas gelatinosas duras tamaño nº 1, con tapa de color verde y cuerpo de color blanco con tono amarillento, que contienen un polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antifúngicos de uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico del grupo de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14-alfa-lanosterol desmetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14-alfa-metil-esteroles se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg/día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg/día no muestra un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Los estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol presenta in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes.

Asimismo, el fluconazol demuestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

Según los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. De acuerdo con los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el área bajo la curva de la concentración en función del tiempo (AUC) y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre la AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral, y en menor grado, en la candidemia. De forma similar, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta concentración inhibitoria mínima frente al fluconazol es menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una alta concentración inhibitoria mínima frente a cepas de hongos que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica. Se han descrito casos de sobreinfección por especies de Candida spp. distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan sensibilidad reducida (C. glabrata) o son insensibles (por ejemplo, C. krusei, C. auris) al fluconazol. Para el tratamiento de estos casos, deben emplearse agentes antifúngicos alternativos.

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos - EUCAST).

Basándose en el análisis de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. Estos puntos de corte se clasifican en no específicos de especie, determinados principalmente por datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y que no dependen de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados con mayor frecuencia a infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

S = sensible;

R = resistente;

a – puntos de corte no relacionados con un microorganismo específico, que se determinaron principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y no dependen de la distribución de microorganismos según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos para los que no existe un punto de corte específico;

-- no se recomienda realizar estudios de sensibilidad, ya que este microorganismo no es un objetivo del tratamiento farmacológico;

IE – evidencia insuficiente sobre si este microorganismo es un objetivo del tratamiento farmacológico.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y el nivel plasmático de fluconazol y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % del nivel plasmático alcanzado tras su administración intravenosa. La ingestión simultánea de alimentos no influye en la absorción del fluconazol tras su administración oral. La concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma de fluconazol en ayunas. La concentración plasmática de fluconazol es proporcional a la dosis. La concentración en estado estacionario del 90 % se alcanza al cuarto o quinto día de tratamiento con fluconazol tras la administración múltiple de una dosis diaria. La concentración en estado estacionario del 90 % se alcanza el segundo día de tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de líquido en el organismo. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. El nivel de fluconazol en saliva y esputo es similar a la concentración plasmática de fluconazol. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las plasmáticas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y tras 7 días desde la finalización del tratamiento la concentración aún fue de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día de tratamiento fue de 23,4 µg/g; tras 7 días desde la administración de la siguiente dosis, la concentración aún fue de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses tras la finalización del tratamiento.

Metabolismo.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semieliminación plasmática (t1/2) es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fluconazol se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se recupera en orina sin cambios. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El t1/2 prolongado permite la administración única de fluconazol en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Uso en pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el t1/2 aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, en esta categoría de pacientes es necesario reducir la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Uso durante la lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante las 48 horas posteriores a la administración de una dosis única de 150 mg se evaluaron en un estudio farmacocinético con 10 mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó en una concentración media aproximadamente del 98 % de la observada en el plasma materno. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la Cmáx media en la leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la Cmáx media en la leche (0,39 mg/kg/día), representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (edad < 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento del candidiasis de mucosas.

Uso en niños.

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios de administración única, 2 estudios de administración múltiple y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el t1/2 medio del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un t1/2 más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al t1/2 del fluconazol tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en pacientes de este grupo de edad fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional de aproximadamente 28 semanas. La edad media al inicio del tratamiento fue de 24 horas (rango: 9–36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (rango: 750–1100 g). El protocolo del estudio se completó en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El t1/2 medio fue de 74 horas (44–185) el primer día, luego disminuyó a 53 horas (30–131) el séptimo día y a 47 horas (27–68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173–385) el primer día, aumentó a 490 (292–734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167–566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070–1470) el primer día, aumentó a 1184 (510–2130) el séptimo día y a 1328 (1040–1680) el día 13.

Uso en pacientes de edad avanzada.

Se realizó un estudio farmacocinético con 22 pacientes (de 65 años o más) que tomaron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes tomaban diuréticos simultáneamente. La Cmáx fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración de fluconazol. El AUC medio fue de 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. El t1/2 medio fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son más altos que los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración simultánea de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmáx y el AUC. Asimismo, el aclaramiento de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0–24 horas, 22 %) y el aclaramiento renal de fluconazol (0,124 ml/min/kg) en pacientes de este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Candidiasis vaginal aguda, cuando la terapia local no es adecuada.
• Balanitis candidiásica, cuando la terapia local no es adecuada.

El tratamiento con el medicamento puede iniciarse antes de obtener los resultados de los estudios culturales y otros estudios de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antifúngicos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con dosis múltiples).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4, como el cisaprido, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones especiales de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos está contraindicada.

Cisaprido.

Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprido simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprido cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprido y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina.

Debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios sobre la interacción entre estos fármacos. En un estudio, con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que la administración de fluconazol a dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administra concomitantemente. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol.

La administración concomitante con fluconazol puede reducir el aclaramiento del astemizol. Este aumento de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes. La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina.

La administración concomitante con fluconazol puede provocar inhibición del metabolismo de la pimozida o la quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración plasmática de pimozida o quinidina puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes. La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina.

La administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina.

La administración concomitante de fluconazol y halofantrina puede provocar un aumento de la concentración plasmática de halofantrina debido a la inhibición del CYP3A4. Este aumento de la concentración plasmática de halofantrina puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Debe evitarse la administración concomitante de estos medicamentos (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona.

La administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución, especialmente en caso de administrar dosis altas de fluconazol (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de la dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción han demostrado que la administración oral de fluconazol simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina.

La administración concomitante con rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y acortó la t1/2 del fluconazol en un 20 %. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida.

En un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante múltiple de hidroclorotiazida a voluntarios sanos aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación del fluconazol en pacientes que toman diuréticos concomitantemente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoformas 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe un riesgo de aumento en la concentración plasmática de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por lo tanto, estos medicamentos deben administrarse con precaución junto con fluconazol, y debe observarse cuidadosamente el estado del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su larga t1/2 (véase la sección «Contraindicaciones»).

Alfentanilo.

La administración concomitante de alfentanilo (20 mcg/kg) a voluntarios sanos provocó un aumento del doble en el AUC del fluconazol (400 mg), posiblemente debido a la inhibición del CYP3A4. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Abrocitinib.

La administración concomitante con fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta la exposición al componente activo del abrocitinib en un 155 %. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe reducirse la dosis de abrocitinib según las instrucciones para uso médico.

Amiriptilina, nortriptilina.

La administración concomitante con fluconazol provocó un aumento del efecto de amitriptilina o nortriptilina. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras una semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B.

La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados con inmunidad disminuida mostró los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en la infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en la infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre estos medicamentos en la infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido.

Anticoagulantes.

Al igual que con otros medicamentos antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina cuando se administran concomitantemente fluconazol y warfarina. Se observó un aumento del doble en el tiempo de protrombina con la administración concomitante de fluconazol y warfarina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través del CYP2C9. En caso de administración concomitante de fluconazol con anticoagulantes cumarínicos o indanediona, debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de anticoagulantes.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo, midazolam, triazolam.

La administración concomitante con fluconazol provocó un aumento significativo en la concentración de midazolam oral y un aumento de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y t1/2 del midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a una dosis de 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y t1/2 del triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos del triazolam. En caso de administración concomitante de fluconazol con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de benzodiazepinas y establecer un monitoreo adecuado del estado del paciente.

Carbamazepina.

La administración concomitante con fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en los niveles plasmáticos de carbamazepina. Existe riesgo de presentar manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efectos.

Bloqueadores de los canales de calcio.

Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica de los bloqueadores de los canales de calcio. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda una observación cuidadosa para detectar reacciones adversas.

Celecoxib.

La administración concomitante con fluconazol (200 mg/día) aumentó la Cmáx y el AUC del celecoxib (200 mg) en un 68 % y 134 %, respectivamente. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida.

La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento en los niveles plasmáticos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente, considerando el riesgo de aumento en la concentración plasmática de bilirrubina y creatinina.

Fentanilo.

Se ha notificado un caso letal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que la administración concomitante con fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

La administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Si es necesario administrar concomitantemente estos medicamentos, debe observarse cuidadosamente al paciente por la aparición de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa en plasma. Si hay un aumento significativo en el nivel de creatincinasa, y en caso de diagnóstico o sospecha de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Ivacaftor.

La administración concomitante con fluconazol aumenta la exposición al ivacaftor (modulador del regulador transmembrana de conductancia en fibrosis quística) en 3 veces y a su metabolito hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. En caso de administración concomitante de inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, con ivacaftor, se recomienda reducir la dosis a 150 mg una vez al día.

Ibrutinib.

La administración concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4, como fluconazol, aumenta la concentración plasmática de ibrutinib y puede aumentar el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar esta combinación, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día con el fin de continuar el tratamiento y asegurar un monitoreo clínico constante.

Olaparib.

La administración concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4, como fluconazol, aumenta las concentraciones plasmáticas de olaparib. No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina.

La administración concomitante con fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día, se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus.

Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de everolimus mediante la inhibición del CYP3A4.

Sirolimus.

La administración concomitante con fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante la inhibición del metabolismo del sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus.

La administración concomitante con fluconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de tacrolimus hasta 5 veces con su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo del tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus, no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, la dosis oral de tacrolimus debe reducirse según su concentración.

Losartán.

La administración concomitante con fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-3174), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda realizar monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Lurasidona.

La administración concomitante con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A4) puede aumentar la concentración plasmática de lurasidona. Si no es posible evitar el uso de esta combinación, debe reducirse la dosis de lurasidona según las instrucciones para uso médico.

Metadona.

La administración concomitante con fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de metadona. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroides (AINE).

La administración concomitante con fluconazol aumentó la Cmáx y el AUC del flurbiprofeno en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De forma análoga, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmáx y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo. Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe realizarse observación periódica para detectar reacciones adversas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína.

El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración concomitante múltiple de fluconazol a una dosis de 200 mg y fenitoína intravenosa a una dosis de 250 mg provoca un aumento del 75 % en el AUC24 de fenitoína y del 128 % en la Cmin. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe realizarse monitoreo de la concentración plasmática de fenitoína para evitar su efecto tóxico.

Prednisona.

Se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol mientras recibía prednisona. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad del CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. En caso de administración concomitante prolongada de estos medicamentos, debe realizarse una observación cuidadosa de los pacientes para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina.

La administración concomitante con fluconazol aumenta la concentración plasmática de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe considerarse la posibilidad de síntomas de toxicidad por rifabutina.

Sacquinavir.

La administración concomitante con fluconazol aumenta el AUC y la Cmáx de sacquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo hepático del sacquinavir por la enzima CYP3A4 y la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y sacquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, puede ser necesario ajustar la dosis de sacquinavir.

Derivados de las sulfonilureas.

La administración concomitante con fluconazol prolonga la t1/2 de los derivados orales de las sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) cuando se administran a voluntarios sanos. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de los derivados de las sulfonilureas.

Teofilina.

En un estudio de interacción con placebo, la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento medio de teofilina en plasma. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe observarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de presentar efectos tóxicos por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad por teofilina. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib.

El efecto del tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). En caso de administración concomitante con estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día.

Tolvaptán.

La administración concomitante con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A4) aumenta significativamente (200 % en el AUC; 80 % en la Cmáx) la exposición al tolvaptán (sustrato de CYP3A4), aumentando así el riesgo de reacciones adversas como aumento del diuresis, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, la dosis de tolvaptán debe reducirse según las instrucciones para uso médico, y debe observarse al paciente para detectar reacciones adversas.

Alcaloides de vinca.

Aunque no se han realizado estudios al respecto, el fluconazol, probablemente mediante la inhibición del CYP3A4, puede provocar un aumento en la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A.

Se ha notificado que un paciente que recibía ácido tranretinóico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión del fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4).

La administración oral concomitante de voriconazol (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos de sexo masculino provocó un aumento de la Cmáx y el AUCτ de voriconazol en promedio del 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. En caso de administrar voriconazol tras fluconazol, debe observarse la aparición de reacciones adversas asociadas con voriconazol.

Zidovudina.

La administración concomitante con fluconazol aumenta la Cmáx y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina en aproximadamente un 45 % con su administración oral. La t1/2 de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe observarse la aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina.

No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas tras la administración oral única concomitante de azitromicina y fluconazol en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente.

Anticonceptivos orales.

Con la administración de fluconazol a una dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la dosis de 200 mg/día se observó un aumento del 40 % en el AUC de etinilestradiol y del 24 % en el de levonorgestrel. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso.

Uso en infecciones causadas por especies de Candida.

Los estudios han demostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por especies de Candida distintas de C. albicans. Estas especies a menudo son insensibles (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Para el tratamiento de tales infecciones, se deben utilizar agentes antifúngicos alternativos. Al prescribir fluconazol, se debe tener en cuenta la prevalencia de resistencia de diferentes especies de Candida al fluconazol.

Uso en dermatofitosis.

De acuerdo con los resultados de estudios sobre el uso de fluconazol en el tratamiento de dermatofitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia, y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, el medicamento no debe usarse para el tratamiento de dermatofitosis.

Uso en criptococosis.

No hay evidencia suficiente sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de localizaciones de criptococosis distintas de la meningitis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico del medicamento para el tratamiento de estas enfermedades.

Uso en micosis endémicas profundas.

No hay evidencia suficiente sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como paracoccidioidomicosis, histoplasmosis y esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico del medicamento para el tratamiento de estas enfermedades.

Efecto sobre los riñones.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Riesgo de insuficiencia suprarrenal.

Se sabe que el ketoconazol causa insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque es raro. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Efecto sobre el hígado.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que la hepatotoxicidad se ha relacionado con el uso de fluconazol, no se ha observado una dependencia clara de la dosis diaria total, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Los pacientes en los que se observen alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol deben ser vigilados cuidadosamente para detectar posibles lesiones hepáticas más graves.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso del medicamento debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Efecto sobre el sistema cardiovascular.

Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). El alargamiento del intervalo QT debido a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse por la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes con el uso de fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones electrolíticas y el uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT.

Los pacientes con hipocaliemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes.

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. La administración concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que son metabolizados por la enzima CYP3A4 del citocromo P450 está contraindicada (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con halofantrina.

La halofantrina es un sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Riesgo de reacciones dermatológicas.

Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con una infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan estar relacionadas con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente, y si aparecen erupciones bullosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el uso del medicamento.

Riesgo de hipersensibilidad.

Durante el uso de fluconazol, en casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Interacción con enzimas del citocromo P450.

El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que son metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con terfenadina.

Debe vigilarse cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones especiales respecto a excipientes.

El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

El medicamento también contiene azorrubina (E 122) y negro brillante BN (E 151), que pueden causar reacciones alérgicas.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semiperiodos de eliminación), antes de intentar el embarazo (ver sección «Farmacocinética»).

En caso de tratamientos prolongados, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo.

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios cientos de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada de fluconazol ≤ 150 mg durante el primer trimestre no indican un aumento del riesgo de malformaciones fetales. Un estudio observacional de cohorte mostró un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético (aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres) con una dosis acumulada de fluconazol ≤ 450 mg durante el primer trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres con una dosis acumulada > 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05-1,58) para una dosis oral de fluconazol de 150 mg y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23-3,17) para dosis superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados en varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en los recién nacidos de 1,8 a 2 veces en comparación con aquellos cuyas madres no recibieron fluconazol ni usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

Durante el embarazo, el medicamento no debe usarse en dosis habituales ni en tratamientos de corta duración, salvo en casos de extrema necesidad. Tampoco debe usarse en dosis altas y/o en tratamientos prolongados, salvo para el tratamiento de infecciones que pongan en riesgo la vida.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual del medicamento de 150 mg. No se recomienda la lactancia con el uso repetido del medicamento o con el uso de dosis altas. Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre en el medicamento y cualquier posible reacción adversa del fluconazol o de la enfermedad materna para el niño lactante.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos y hembras en ratas.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones (ver sección «Reacciones adversas») durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración oral. Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

El medicamento debe administrarse por vía oral en una dosis única de 150 mg.

Pacientes de edad avanzada.

En ausencia de signos de alteración de la función renal, para el tratamiento de esta categoría de pacientes se debe utilizar la dosis habitual para adultos.

Alteración de la función renal.

El fluconazol se elimina principalmente por orina en forma inalterada. No es necesario ajustar la dosis en esta categoría de pacientes cuando el medicamento se administra en dosis única.

Alteración de la función hepática.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre el uso de fluconazol en esta categoría de pacientes es insuficiente (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

La eficacia y seguridad del uso de fluconazol para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas. La información disponible hasta la fecha se presenta en la sección «Reacciones adversas». Si existe una necesidad urgente de utilizar el medicamento en adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben administrarse las dosis habituales para adultos.

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol, con aparición de alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte, y si es necesario, realizar lavado gástrico.

El fluconazol se excreta en gran medida por la orina; un diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma sanguíneo.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (> 1/10) fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100), rara (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000), frecuencia no conocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático:

poco frecuente: anemia; rara: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Del sistema inmunitario:

rara: anafilaxia.

Del metabolismo y nutrición:

poco frecuente: disminución del apetito; rara: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipokalemia.

Del sistema psíquico:

poco frecuente: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso:

frecuente: cefalea; poco frecuente: convulsiones, parestesia, vértigo, alteración del gusto; rara: temblor.

De los órganos del oído y del sistema vestibular:

poco frecuente: vértigo.

Del corazón:

rara: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT (véase la sección «Precauciones de uso»).

Del tracto gastrointestinal:

frecuente: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos; poco frecuente: estreñimiento, dispepsia, meteorismo, sequedad bucal.

Del sistema hepatobiliar:

frecuente: aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de fosfatasa alcalina (véase la sección «Precauciones de uso»); poco frecuente: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina (véase la sección «Precauciones de uso»); rara: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (véase la sección «Precauciones de uso»).

De la piel y del tejido subcutáneo:

frecuente: erupción cutánea (véase la sección «Precauciones de uso»); poco frecuente: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, prurito, sudoración excesiva (véase la sección «Precauciones de uso»); rara: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (véase la sección «Precauciones de uso»); frecuencia no conocida: reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo:

poco frecuente: mialgia.

Trastornos generales y en el sitio de administración:

poco frecuente: fatiga, malestar, astenia, fiebre.

Niños.

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y desviaciones de los resultados de análisis de laboratorio durante los estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Se han notificado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (véase la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es muy importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales del sistema sanitario deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez.

4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

1 cápsula dura en blíster; 1 o 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Cápsulas nº 1: sin receta médica. Cápsulas nº 2: con receta médica.

Fabricante.

K.O. Rompharm Company S.R.L. /
S.C. Rompharm Company S.R.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ciudad Otopeni, calle Eroilor nº 1A, 075100, distrito Ilfov, Rumanía /
Otopeni city, Eroilor str. nº 1A, 075100, jud. Ilfov, Romania.

Titular del registro.

S.L. «WORLD MEDICINE», Ucrania /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.