FLUOROURACILO FARES

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Fluorouracilo FaRes (Fluorouracil PhaRes)

Composición:

Principio activo: 5-fluorouracilo;

1 ml de solución contiene 50 mg de 5-fluorouracilo;

Excipientes: hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente, de incolora a ligeramente amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos de la pirimidina. Código ATC L01B C02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El fluorouracilo es un derivado fluorado de la pirimidina que carece de actividad antineoplásica por sí solo.

La acción antineoplásica se manifiesta en el organismo tras la transformación enzimática del fluorouracilo en formas fosforiladas: 5-fluorouridina (FUTP) y 5-fluorodesoxiuridina monofosfato (FdUMP). Se postulan al menos tres mecanismos de acción: bloqueo de la síntesis de ADN (inhibición de la timidilato sintetasa por FdUMP); inhibición de la síntesis de ARN (formación de ARN estructuralmente defectuoso mediante la incorporación de FUTP); y rotura de la cadena de ADN tras la incorporación del fluorodesoxiuridina trifosfato (FdUTP, forma fosforilada de FdUMP).

Los efectos inhibitorios son especialmente evidentes en las células que se dividen rápidamente, las cuales captan el fluorouracilo en mayor medida.

Farmacocinética.

Tras la administración intravenosa de fluorouracilo, el período de semivida (primera fase) es de 10 a 20 minutos y depende de la dosis; se ha informado que el período de semivida en la segunda fase oscila entre 8 y 40 minutos. A las 3 horas tras la administración intravenosa, el fluorouracilo no se detecta en el plasma sanguíneo.

Distribución.

Tras su administración, el fluorouracilo se distribuye en todos los líquidos corporales. El fluorouracilo atraviesa la barrera hematoencefálica.

Biotransformación.

Aproximadamente el 85 % de la dosis administrada se metaboliza. El fluorouracilo se transforma intracelularmente en metabolitos activos: 5-fluorouridina trifosfato (FUTP) y 5-fluorodesoxiuridina monofosfato (FdUMP). Además de los metabolitos activos, el fluorouracilo se transforma en metabolitos inactivos (metabolitos principales: 5-fluorouridina, 5-fluorodesoxiuridina) y se metaboliza hasta uracilo en el hígado. También se forman dióxido de carbono, urea y otros metabolitos.

Eliminación.

Tras la administración intravenosa de fluorouracilo, aproximadamente el 15 % de la dosis se excreta sin cambios por la orina en las primeras 6 horas; más del 90 % de la dosis se elimina del organismo durante la primera hora.

El fluorouracilo se cataboliza por la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) hasta dihidro-5-fluorouracilo (FUH2), mucho menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico, obteniéndose ácido 5-fluoroureidopropiónico (FUPA). Finalmente, la β-ureidopropionasa escinde el FUPA hasta α-fluoro-β-alanina (FBAL), que se excreta por la orina. La actividad de la DPD es el factor limitante de la velocidad de absorción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad del 5-fluorouracilo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento adyuvante o paliativo:

• de cáncer colorrectal progresivo;
• de cáncer gástrico progresivo;
• de cáncer pancreático progresivo;
• de cáncer de mama progresivo y/o metastásico.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fluorouracilo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Depresión de la médula ósea.

Alteraciones significativas respecto a la norma en el recuento de elementos formes en sangre.

Alteraciones graves de la función hepática.

Enfermedades infecciosas graves.

Estado de desnutrición severa.

Déficit completo de dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) (ver sección «Precauciones especiales»).

Embarazo o lactancia.

No debe administrarse simultáneamente con brivudina, sorivudina o sus análogos (brivudina, sorivudina y análogos son potentes inhibidores de la enzima dihidropirimidin dehidrogenasa, que degrada el fluorouracilo).

No debe administrarse vacunación con vacuna viva durante el tratamiento con fluorouracilo. Deben evitarse todos los contactos con vacunas contra la poliomielitis.

Precauciones especiales.

Como en el manejo de otros medicamentos citotóxicos, al manipular el medicamento Fluorouracilo Fares deben observarse las normas de seguridad: utilizar ropa protectora (batas, gorros, mascarillas, gafas y guantes desechables), y si es posible, trabajar en un local especialmente destinado para este fin.

Debe evitarse el contacto de las soluciones de fluorouracilo con la piel y las membranas mucosas. Si esto ocurre, las áreas afectadas deben lavarse cuidadosamente con agua y jabón. En caso de salpicadura de fluorouracilo en los ojos, estos deben lavarse abundantemente con agua y debe buscarse atención médica inmediatamente. Los profesionales sanitarios embarazadas no deben manipular el medicamento.

Los medicamentos no utilizados o los materiales de desecho deben eliminarse de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre la brivudina y los fluoropirimidínicos (por ejemplo, capecitabina, fluorouracilo, tegafur), que se produce debido a la inhibición de la dihidropirimidin dehidrogenasa por la brivudina. Esta interacción, que conduce a una mayor toxicidad del fluoropirimidínico, puede ser potencialmente letal. Por esta razón, debe respetarse un intervalo mínimo de cuatro semanas entre la administración de fluorouracilo y brivudina, sorivudina o sus análogos. El tratamiento con brivudina puede iniciarse

24 horas después de la última dosis de fluorouracilo.

Todos los tratamientos que empeoren el estado del paciente o la función de la médula ósea (por ejemplo, otros citostáticos) pueden aumentar la toxicidad del fluorouracilo.

El fluorouracilo puede aumentar la toxicidad cutánea de la radioterapia.

La eficacia y la toxicidad del 5-fluorouracilo pueden aumentar si este se administra en combinación con ácido folínico. Como consecuencia clínica de esta interacción, se considera un aumento de la toxicidad gastrointestinal con diarrea grave y potencialmente mortal. Se han notificado casos letales tras la administración de 600 mg/m² de fluorouracilo (inyección intravenosa en bolo una vez por semana) junto con ácido folínico.

Se ha informado de un aumento en la concentración plasmática de fenitoína tras la administración concomitante de fenitoína y fluorouracilo, lo que provocó síntomas de intoxicación por fenitoína.

La cimetidina, el metronidazol o el interferón pueden aumentar la concentración de fluorouracilo en plasma y potenciar sus efectos tóxicos.

En pacientes que recibieron ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo, la adición de diuréticos tiazídicos provocó una disminución más marcada del recuento de granulocitos en comparación con pacientes que no tomaron tiazidas.

En casos aislados, en pacientes que recibían warfarina y que fueron tratados con fluorouracilo como monoterapia o en combinación con levamisol, se observó una disminución del tiempo de protrombina.

La hepatotoxicidad (elevación de los niveles de fosfatasa alcalina, transaminasas o bilirrubina) se ha observado frecuentemente en pacientes que recibieron 5-fluorouracilo en combinación con levamisol.

En pacientes con cáncer de mama, la terapia combinada con ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo y tamoxifeno aumenta el riesgo de complicaciones tromboembólicas.

Cuando se administra vinorelbina junto con fluorouracilo/ácido folínico, puede desarrollarse mucositis grave que puede llevar a un desenlace fatal.

Los métodos cuantitativos para la determinación de bilirrubina y ácido 5-hidroxindolacético en orina pueden dar resultados falsamente elevados o falsos positivos.

La gemcitabina puede aumentar la exposición sistémica al fluorouracilo.

Cuando se combina con otras sustancias mielosupresoras, es necesario ajustar la dosis. La radioterapia concomitante o previa puede requerir una reducción de la dosis. Puede aumentar la cardiotoxicidad de las antraciclinas.

Durante el tratamiento concomitante con metronidazol, se ha observado una reducción significativa del aclaramiento del fluorouracilo, con el consiguiente aumento de los niveles séricos de fluorouracilo y mayor toxicidad. Por lo tanto, debe evitarse la administración simultánea de estos medicamentos.

No deben administrarse aminofenazona, fenilbutazona ni sulfonamidas antes o durante el tratamiento con fluorouracilo. La administración concomitante de allopurinol puede reducir la toxicidad y la eficacia del fluorouracilo.

La eficacia del fluorouracilo puede reducirse tras la administración de clorodiazepóxido, disulfiram, griseofulvina e isoniazida.

Se han notificado casos de síndrome hemolítico urémico durante el tratamiento con fluorouracilo en combinación con mitomicina.

Debe reducirse la dosis de fluorouracilo cuando se administre radioterapia concomitante o previa.

Información general para citostáticos.

Los citostáticos pueden reducir la formación de anticuerpos tras la vacunación contra la gripe. Los citostáticos pueden aumentar el riesgo de infección tras la vacunación con vacunas vivas.

Características de aplicación.

El tratamiento con Fluorouracilo FaRes debe realizarse bajo supervisión de un médico oncólogo cualificado, con experiencia en el uso de antimetabolitos (en condiciones de hospitalización). El inicio del tratamiento con fluorouracilo debe llevarse a cabo en el entorno hospitalario.

Durante un tratamiento adecuado con fluorouracilo, normalmente se desarrolla leucopenia. El número mínimo de leucocitos suele observarse entre el día 7 y el 14 del primer ciclo de tratamiento, aunque en ocasiones el mínimo puede detectarse incluso a los 20 días. El recuento de leucocitos generalmente se normaliza hacia el día 30.

El tratamiento con fluorouracilo debe interrumpirse inmediatamente ante la aparición de los siguientes síntomas de toxicidad: leucopenia (< 2000/µL); trombocitopenia (< 50000/µL); estomatitis, esofagitis; vómitos que no pueden controlarse mediante el uso de medicamentos antieméticos; diarrea; úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal; otras hemorragias; trastornos neurotóxicos; trastornos cardiotoxícicos.

Una vez que los parámetros sanguíneos se recuperen (leucocitos ≥ 3000/µL o plaquetas ≥ 70000/µL), si es necesario, el tratamiento puede reanudarse con una dosis reducida, siempre que no existan otras reacciones adversas que requieran la suspensión del tratamiento.

La diferencia entre las dosis terapéuticas y tóxicas es pequeña. Es improbable lograr un efecto terapéutico sin cierta toxicidad, por lo que es necesario seleccionar cuidadosamente a los pacientes y ajustar las dosis. En caso de toxicidad grave, el tratamiento debe interrumpirse.

Cardiotoxicidad

La terapia con fluoropirimidinas se asocia con cardiotoxicidad, incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, miocarditis, shock cardiogénico, muerte súbita, miocardiopatía por estrés (síndrome de Takotsubo) y alteraciones electrocardiográficas (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estos efectos adversos ocurren con mayor frecuencia en pacientes que reciben infusión continua de 5-fluorouracilo, en lugar de inyecciones en bolo. La presencia de antecedentes de enfermedad coronaria puede ser un factor de riesgo para algunos de estos efectos adversos cardiovasculares. Por tanto, debe prestarse especial atención a los pacientes que presenten dolor torácico durante el tratamiento o que tengan antecedentes de enfermedad cardíaca. Durante el tratamiento con fluorouracilo, debe monitorizarse regularmente la función cardíaca. En caso de aparición de cardiotoxicidad grave, el tratamiento debe interrumpirse.

Encefalopatía

Desde la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de encefalopatía (incluyendo encefalopatía hiperamonémica, leucoencefalopatía, síndrome de encefalopatía posterior reversible) asociados al tratamiento con 5-fluorouracilo. Los síntomas de encefalopatía incluyen alteración del estado mental, confusión, desorientación, coma o ataxia. Si un paciente desarrolla cualquiera de estos síntomas, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y debe evaluarse el nivel sérico de amoníaco. En caso de niveles elevados de amoníaco en suero, deben tomarse medidas para reducirlos. La encefalopatía hiperamonémica suele presentarse simultáneamente con acidosis láctica.

Síndrome de lisis tumoral

Desde la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral asociado al uso de fluorouracilo. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con riesgo elevado de desarrollar este síndrome (por ejemplo, pacientes con insuficiencia renal, hiperuricemia, alta carga tumoral o progresión rápida de la enfermedad). Puede ser conveniente adoptar medidas profilácticas (por ejemplo, hidratación, corrección del alto nivel de ácido úrico).

Déficit de dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD)

La actividad de la DPD es el factor limitante en la velocidad del catabolismo del 5-fluorouracilo; por tanto, los pacientes con déficit de DPD tienen un riesgo aumentado de toxicidad relacionada con fluoropirimidinas, como, por ejemplo, estomatitis, diarrea, inflamación de las mucosas, neutropenia y neurotoxicidad. La toxicidad asociada al déficit de DPD suele manifestarse durante el primer ciclo de tratamiento o tras un aumento de la dosis.

Déficit completo de DPD

El déficit completo de DPD es raro (0,01–0,5 % en individuos de raza caucásica). Los pacientes con déficit completo de DPD tienen un riesgo elevado de toxicidad grave o mortal, por lo que no deben recibir el medicamento Fluorouracilo FaRes.

Déficit parcial de DPD

El déficit parcial de DPD se observa en un 3–9 % de individuos de raza caucásica. Los pacientes con déficit parcial de DPD tienen un riesgo aumentado de toxicidad grave y potencialmente mortal. Para reducir esta toxicidad, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis inicial. La reducción de la dosis inicial puede afectar la eficacia del tratamiento. En ausencia de toxicidad grave, las dosis posteriores pueden aumentarse, siempre que se realice un seguimiento cuidadoso.

Pruebas para detectar el déficit de DPD

Se recomienda realizar pruebas fenotípicas y/o genotípicas antes de iniciar el tratamiento con Fluorouracilo FaRes, a pesar de la falta de consenso sobre las metodologías óptimas de prueba antes del tratamiento. Deben considerarse las recomendaciones clínicas pertinentes.

Caracterización genotípica del déficit de DPD

La prueba previa de mutaciones raras en el gen DPYD permite identificar a pacientes con déficit de DPYD. Cuatro variantes del gen DPYD —c.1905+1G>A (también conocida como DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3— pueden causar ausencia total o reducción de la actividad enzimática de la DPD. Otras variantes raras también pueden asociarse con un riesgo aumentado de toxicidad grave o mortal. Se sabe que ciertas mutaciones homocigotas y heterocigotas compuestas en el locus del gen DPYD (por ejemplo, combinaciones de las cuatro variantes con al menos un alelo c.1905+1G>A o c.1679T>G) provocan ausencia total o casi total de actividad enzimática de la DPD. Los pacientes con ciertas variantes heterocigotas de DPYD (incluyendo c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) tienen un riesgo aumentado de toxicidad grave durante el tratamiento con fluoropirimidinas. La frecuencia del genotipo heterocigoto c.1905+1G>A en la población caucásica es aproximadamente del 1 %, c.2846A>T del 1,1 %, c.1236G>A/HapB3 del 2,6–6,3 % y c.1679T>G del 0,07–0,1 %.

Los datos sobre la frecuencia de estas cuatro variantes DPYD en razas distintas de la europea son limitados. Hasta la fecha, las cuatro variantes DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) se consideran prácticamente ausentes en individuos de raza africana o asiática.

Caracterización fenotípica del déficit de DPD

Para la caracterización fenotípica del déficit de DPD, se recomienda medir el nivel basal de uracilo en plasma, que es un sustrato endógeno de la DPD. Concentraciones elevadas de uracilo antes del inicio del tratamiento se asocian con un mayor riesgo de toxicidad. A pesar de la falta de consenso sobre los valores umbral que definen el déficit completo o parcial de DPD, un nivel de DPD en sangre ≥ 16 ng/mL y < 150 ng/mL debe considerarse indicativo de déficit parcial de DPD y asociado con un riesgo aumentado de toxicidad por fluoropirimidinas. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/mL debe considerarse indicativo de ausencia completa de DPD y asociado con un riesgo de toxicidad grave o mortal por fluoropirimidinas.

Monitorización terapéutica del 5-fluorouracilo

La monitorización terapéutica del 5-fluorouracilo puede contribuir a mejorar los resultados clínicos en pacientes que reciben infusión regular de 5-fluorouracilo, reduciendo la toxicidad y aumentando la eficacia. Se prevé que el AUC (área bajo la curva) se sitúe entre 20 y 30 mg×h/L.

Brivudina

No se debe administrar Fluorouracilo FaRes junto con brivudina. Se han notificado casos mortales debido a esta interacción medicamentosa. Por esta razón, debe respetarse un intervalo mínimo de 4 semanas entre la administración de fluorouracilo y brivudina. El tratamiento con brivudina puede iniciarse 24 horas después de la última dosis de fluorouracilo.

Si se administra brivudina a pacientes que están siendo tratados con fluorouracilo, deben tomarse medidas eficaces para reducir la toxicidad del fluorouracilo. Se recomienda la hospitalización inmediata. Todas las medidas deben dirigirse a prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.

Debe establecerse un seguimiento regular en pacientes que reciben fenitoína simultáneamente con fluorouracilo, ya que existe la posibilidad de aumento de la concentración plasmática de fenitoína.

Las lesiones en las paredes intestinales durante el tratamiento con fluorouracilo requieren tratamiento sintomático según la gravedad, por ejemplo, reposición de líquidos perdidos. La diarrea leve puede controlarse con medicamentos antidiarreicos. Sin embargo, esto no es suficiente para tratar diarrea moderada o grave.

Antes de iniciar y durante el tratamiento con fluorouracilo, deben realizarse los siguientes exámenes clínicos:

• Exploración diaria de la cavidad bucal y faringe para detectar posibles signos de afectación de la mucosa;
• Hemograma completo, incluyendo recuento de elementos formados y plaquetas, antes de cada administración de fluorouracilo;
• Análisis bioquímico de los parámetros del equilibrio hidroelectrolítico;
• Pruebas hepáticas.

Durante la administración concomitante de fluorouracilo y anticoagulantes orales, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del índice de protrombina.

Los pacientes deben recibir información adicional sobre la posibilidad de desarrollar estomatitis/mucositis, diarrea y hemorragias (especialmente del tracto gastrointestinal). Deben acudir al médico ante la aparición de los primeros síntomas.

Combinación de fluorouracilo y ácido fólico

El perfil de toxicidad del fluorouracilo puede aumentar o modificarse cuando se administra conjuntamente con ácido fólico. Las manifestaciones más frecuentes son leucopenia, mucositis, estomatitis y/o diarrea, que pueden ser limitantes de la dosis. En caso de toxicidad durante la combinación de fluorouracilo y ácido fólico, la dosis de fluorouracilo debe reducirse más que cuando se administra solo fluorouracilo. El efecto tóxico observado en pacientes que reciben esta combinación es cualitativamente similar al observado en pacientes que reciben solo fluorouracilo. La toxicidad gastrointestinal es más frecuente y puede ser más grave o incluso poner en peligro la vida (especialmente estomatitis y diarrea). En casos graves, debe suspenderse el fluorouracilo y el ácido fólico, e iniciarse terapia de soporte intravenosa. Los pacientes deben instruirse sobre la necesidad de informar inmediatamente al médico si presentan estomatitis (úlceras de leve a moderada intensidad) y/o diarrea (evacuaciones acuosas).

No se recomienda la exposición prolongada al sol debido al riesgo de fotosensibilización. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que hayan recibido dosis altas de radioterapia en la región pélvica.

Debe prestarse especial atención al tratar a pacientes de edad avanzada o debilitados, ya que estos pacientes pueden tener un riesgo aumentado de toxicidad grave. A mujeres en edad fértil y hombres se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con fluorouracilo y durante 6 meses después de finalizarlo.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por 1 ml.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No debe administrarse fluorouracilo durante el embarazo. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar evitar el embarazo y usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con fluorouracilo y durante 6 meses después de finalizarlo. Si se administra Fluorouracilo FaRes durante el embarazo o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento, debe informársele sobre el peligro potencial para el feto y la necesidad de una consulta genética.

Lactancia

No debe administrarse Fluorouracilo FaRes durante la lactancia.

Fertilidad

El fluorouracilo puede tener efecto mutagénico. A los hombres que reciben fluorouracilo se les recomienda usar métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento y durante 6 meses después de su finalización. El tema de la criopreservación del esperma debe abordarse antes del inicio del tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad irreversible como consecuencia de la terapia con fluorouracilo.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El fluorouracilo puede provocar náuseas y vómitos, afectando así la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria mientras estén recibiendo tratamiento con fluorouracilo.

Vía de administración y dosis.

El fluorouracilo debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un médico cualificado con amplia experiencia en quimioterapia antineoplásica. El tratamiento con fluorouracilo debe iniciarse en condiciones de hospitalización.

El fluorouracilo se utiliza como monoterapia y en combinación con quimioterapia combinada. Dado que las vías de administración y las recomendaciones sobre la dosificación del fluorouracilo varían considerablemente, solo pueden proporcionarse recomendaciones generales sobre la dosis.

La dosificación exacta debe consultarse en los protocolos terapéuticos que hayan demostrado ser eficaces en el tratamiento de una enfermedad específica.

Cáncer colorrectal

El fluorouracilo se utiliza en el tratamiento del cáncer de colon como monoterapia o en combinación con otros tipos de terapia. El rango habitual de dosis únicas diarias de fluorouracilo oscila entre 370-600 mg/m² de superficie corporal para inyección intravenosa en bolo, o entre 200-750 mg/m² de superficie corporal para infusión intravenosa continua.

Cáncer gástrico

Administrar como monoterapia quimioterapéutica o dentro de un régimen de quimioterapia combinada, en una dosis única diaria de 500-600 mg/m² de superficie corporal mediante inyección intravenosa en bolo.

Cáncer de páncreas

Administrar como monoterapia quimioterapéutica en una dosis única diaria de 400-500 mg/m² de superficie corporal mediante inyección intravenosa en bolo, o en una dosis de 1000 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa continua.

Cáncer de mama

En el marco de una poliquimioterapia, administrar en una dosis única diaria de 500-600 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa.

Interrupción del tratamiento y reducción de la dosis.

El tratamiento con fluorouracilo debe interrumpirse inmediatamente ante la aparición de los siguientes síntomas de toxicidad: leucopenia (< 2000/µL); trombocitopenia (< 50000/µL); estomatitis, esofagitis; vómitos que no pueden controlarse con medicamentos antieméticos; diarrea; úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal; otros sangrados; trastornos neurotóxicos; trastornos cardiotoxicos.

Una vez recuperados los parámetros sanguíneos (leucocitos ≥ 3000/µL o plaquetas ≥ 70000/µL), si no hay otras reacciones adversas que requieran la suspensión definitiva del tratamiento, puede reiniciarse el tratamiento con una dosis reducida (ver Tabla 1).

Tabla 1

Insuficiencia renal o hepática

No es necesario reducir la dosis en caso de alteración de la función hepática o renal. La reducción de la dosis debe considerarse únicamente cuando exista afectación simultánea de la función hepática y renal; en casos más graves, la dosis debe reducirse en 1/3–1/2.

Vía de administración

El fluorouracilo debe administrarse generalmente por vía intravenosa en forma de inyección en bolo o infusión continua.

Es muy importante seguir estrictamente la duración de la inyección/infusión y el régimen terapéutico elegido.

El fluorouracilo debe administrarse estrictamente mediante infusión intravenosa.

Duración del tratamiento

La decisión sobre la duración del tratamiento la tomará el médico según el protocolo terapéutico. El tratamiento deberá interrumpirse si no hay respuesta al mismo, si la enfermedad progresa o si aparecen reacciones adversas que impidan continuar la terapia.

El contenido del vial/ampolla debe extraerse inmediatamente antes de su uso.

Si como consecuencia del enfriamiento se forma un precipitado en el medicamento, este deberá disolverse calentando hasta 60 °C y agitando vigorosamente. Antes de la administración, el medicamento debe enfriarse hasta la temperatura corporal.

Pediátricos

No existen recomendaciones sobre el tratamiento en niños, por lo que no se debe utilizar este medicamento en la práctica pediátrica.

Sobredosis.

Síntomas. Los síntomas y signos de sobredosis de fluorouracilo son cualitativamente similares a las reacciones adversas, pero generalmente más intensos. En particular, pueden presentarse las siguientes reacciones adversas: náuseas, vómitos, diarrea, úlceras gastrointestinales y hemorragias, supresión de la función de la médula ósea (incluyendo trombocitopenia, leucopenia y agranulocitosis).

Tratamiento. En caso de aparición de signos de intoxicación, la administración de fluorouracilo debe interrumpirse inmediatamente. Deben iniciarse medidas terapéuticas sintomáticas.

La mielosupresión severa debe tratarse en condiciones hospitalarias. El tratamiento de la mielosupresión incluye, si es necesario, la sustitución de los componentes sanguíneos perdidos y terapia antibacteriana. Puede ser necesario colocar al paciente en una habitación aséptica.

El monitoreo de los parámetros hematológicos debe realizarse durante 4 semanas tras la sobredosis.

Efectos adversos.

Las reacciones adversas más frecuentes y graves asociadas con la administración de fluorouracilo son los efectos tóxicos sobre la médula ósea y trastornos gastrointestinales.

A continuación se indican las categorías de frecuencia de las reacciones adversas:

muy frecuentes: ≥1/10; frecuentes: >1/100, <1/10; poco frecuentes: ≥1/1000, <1/100; raras: ≥1/10000, <1/1000; muy raras: <1/10000; frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes: infecciones.

Frecuentes: supresión inmunitaria con mayor riesgo de infección.

Raras: sepsis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: mielosupresión (uno de los efectos adversos limitantes de la dosis), neutropenia y trombocitopenia (ambas de grado moderado a muy grave), leucopenia, anemia, inmunosupresión.

Frecuentes: neutropenia febril.

Raras: agranulocitosis, pancitopenia.

El grado de gravedad (grados I-IV según la escala del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., NCI) de la mielosupresión depende de la vía de administración del medicamento (inyección intravenosa, inyección en bolo o infusión intravenosa continua) y de la dosis utilizada.

La neutropenia se desarrolla tras cada ciclo terapéutico con administración intravenosa en bolo de fluorouracilo en dosis adecuadas (mínimo recuento de neutrófilos: días 9-14 (-20) del tratamiento; recuperación a valores normales: generalmente después del día 30).

Trastornos del sistema inmunitario

Raras: reacciones alérgicas generalizadas, anafilaxia, shock anafiláctico.

Trastornos del sistema endocrino

Frecuencia desconocida: aumento de los niveles séricos de tiroxina total (T4) y triyodotironina total (T3) sin aumento de T4 libre ni de la hormona estimulante del tiroides (TSH), sin signos clínicos de hipertiroidismo.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Frecuentes: hiperuricemia.

Frecuencia desconocida: acidosis láctica, síndrome de lisis tumoral.

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: nistagmo, cefalea, vértigo, síntomas de enfermedad de Parkinson, síntomas piramidales, euforia, somnolencia.

Muy raras: disgeusia, neuropatía periférica. Se han notificado casos de síntomas de leucoencefalopatía, incluyendo ataxia, que son reversibles tras la suspensión inmediata. Problemas del habla, síndrome cerebeloso agudo, disartria, confusión, desorientación, miastenia, afasia, convulsiones o coma en pacientes que reciben altas dosis de 5-fluorouracilo, así como en pacientes con deficiencia de dihidropirimidin deshidrogenasa o insuficiencia renal.

Frecuencia desconocida: encefalopatía por hiperamonemia, síndrome de encefalopatía posterior reversible.

Trastornos oculares

Raras: lagrimeo excesivo, visión borrosa, alteraciones del movimiento ocular, neuritis óptica, diplopía, disminución de la agudeza visual, fotofobia, conjuntivitis, inflamación de los párpados; ectropión causado por formación de cicatrices y fibrosis de las glándulas lagrimales.

Trastornos del sistema cardiaco

Frecuentes: alteraciones del ECG características de isquemia.

Poco frecuentes: dolor torácico similar al de angina de pecho.

Raras: arritmia, infarto de miocardio, miocarditis, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía dilatada y shock cardiogénico.

Muy raras: paro cardíaco, muerte súbita.

Frecuencia desconocida: pericarditis, miocardiopatía por estrés (síndrome de takotsubo).

Los efectos adversos cardiotoxícicos ocurren principalmente durante o en las primeras horas tras el primer ciclo terapéutico.

Los pacientes con enfermedad coronaria isquémica preexistente o miocardiopatía tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos adversos cardiotoxícicos.

Trastornos vasculares

Raras: tromboflebitis.

Frecuencia desconocida: isquemia cerebral, isquemia intestinal y isquemia periférica, síndrome de Raynaud, tromboembolismo.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Frecuentes: broncoespasmo, epistaxis.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: mucositis (estomatitis, esofagitis, proctitis), diarrea acuosa, náuseas, vómitos.

Raras: deshidratación, úlceras gastrointestinales y hemorragia.

Los trastornos gastrointestinales son muy frecuentes y pueden poner en peligro la vida.

Se han notificado casos de mucositis (estomatitis, esofagitis, proctitis), diarrea acuosa, náuseas y vómitos que progresan de leve a muy grave, así como colecistitis sin cálculos.

El grado de gravedad (grados I-IV según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer) de las reacciones adversas gastrointestinales depende de la dosis y la vía de administración. Con la infusión intravenosa continua, la estomatitis es más probable que la mielosupresión, siendo esta última el factor limitante de la dosis.

Frecuencia desconocida: neumatósis intestinal.

Trastornos hepáticos y de la vía biliar

Se han observado raramente casos de daño celular hepático y casos aislados de necrosis hepática, a veces con desenlace fatal.

Poco frecuentes: síndrome citolítico hepático.

Muy raras: necrosis hepáticas (a veces fatales), esclerosis biliar, colecistitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: alopecia (principalmente reversible).

Raras: dermatitis, exantema, alteraciones cutáneas (especialmente sequedad, fisuras, erosiones, eritema, erupciones), prurito, fotosensibilidad, reacciones alérgicas cutáneas, pigmentación, hiperpigmentación o despigmentación en forma de bandas cerca de las venas, alteraciones de las uñas (por ejemplo, pigmentación difusa superficial de color azul, hiperpigmentación, distrofia de las uñas), dolor e hipertrofia de la lámina ungueal (paroniquia) y onicolisis.

El síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar se ha observado con infusión continua prolongada y dosis altas del medicamento. El síndrome comienza con disestesia en palmas de las manos y plantas de los pies, progresando hacia enrojecimiento, dolor, descamación y sensibilidad. Se asocia con edema eritematoso simétrico en manos y pies.

Frecuencia desconocida: lupus eritematoso cutáneo.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Frecuentes: cicatrización lenta de heridas, agotamiento, astenia general, fatiga, apatía, escalofríos.

Trastornos del sistema osteoarticular y del tejido conectivo

Poco frecuentes: necrosis de los huesos nasales, debilidad muscular.

Trastornos psiquiátricos

Raras: confusión.

Muy raras: desorientación.

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: insuficiencia renal.

Trastornos del sistema reproductivo

Poco frecuentes: alteraciones en la espermatogénesis y ovulación.

Pruebas de laboratorio: muy raras y generalizadas – se han notificado casos aislados de prolongación del tiempo de protrombina con la administración combinada de fluorouracilo y warfarina.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es muy importante. Permite continuar con el seguimiento del balance beneficio/riesgo del medicamento. Si se presentan reacciones adversas, debe informarse a los profesionales de la salud.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños. No refrigerar ni congelar.

Incompatibilidades.

El fluorouracilo debe diluirse únicamente con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o con solución de glucosa al 5 %.

No se debe mezclar Fluorouracilo Fares con otras sustancias durante la administración por infusión, ya que podría formarse un precipitado.

Se han notificado incompatibilidades con las siguientes sustancias: cisplatino, citarabina, diazepam, doxorubicina, droperidol, filgrastim, nitrato de galio, folinato de calcio, metotrexato, metoclopramida, morfina, ondansetrón, soluciones para nutrición parenteral, vinorelbina.

Envase.

5 ml, 10 ml, 20 ml o 100 ml en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Haupt Pharma Wolfenbüttel GmbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Pfaffenrieder Strasse 5, Wolfratshausen, Baviera, 82515, Alemania.