FLEXTIS

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FLERTIS (FLERTIS)

Composición:

principio activo: edaravona;

1 ml de solución contiene edaravona 0,3 mg;

sustancias auxiliares: cisteína hidrocloruro monohidrato; metabisulfito de sodio (E 223); cloruro de sodio; ácido fosfórico concentrado; hidróxido de sodio; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido transparente incoloro.

Grupo farmacoterapéutico. Otros medicamentos para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. Código ATC N07XX14.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El mecanismo mediante el cual edaravona ejerce su efecto terapéutico en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es desconocido.

Farmacocinética.

El medicamento se administra mediante infusión intravenosa. La concentración máxima de edaravona en plasma sanguíneo (Cmax) se alcanza al final de la infusión. Se observó una tendencia al aumento más que proporcional a la dosis del área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) y de la Cmax de edaravona. Tras la administración repetida, edaravona no se acumula en el plasma.

Distribución

Edaravona se une a las proteínas del suero sanguíneo humano (92 %), principalmente a la albúmina, sin dependencia de la concentración en el rango de 0,1 a 50 µmol/l.

Metabolismo

Edaravona se metaboliza a conjugados sulfato y glucurónido, que no son farmacológicamente activos. La conjugación glucurónida de edaravona implica múltiples isoformas de UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) (UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 y UGT2B17) en el hígado y los riñones. En el plasma humano, edaravona se encuentra principalmente como conjugado sulfato, que aparentemente se forma con participación de sulfotransferasas.

Eliminación

El período medio de semivida terminal de edaravona es de 4,5–6 horas. El período de semivida de sus metabolitos oscila entre 2 y 2,8 horas. En estudios realizados en voluntarios sanos, edaravona se eliminó principalmente por orina en forma de conjugado con glucurónido (70–90 % de la dosis). Aproximadamente entre el 5 y el 10 % de la dosis se detectó en orina como conjugado sulfato, y solo 1 % de la dosis o menos se encontró en orina sin modificar. Los estudios in vitro demuestran que el conjugado sulfato de edaravona se hidroliza nuevamente a edaravona, que posteriormente se convierte en conjugado glucurónido en los riñones humanos antes de su eliminación por orina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento en la historia clínica. Reacciones de hipersensibilidad y reacciones anafilácticas.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se deben introducir otros medicamentos en el frasco para infusión ni mezclarlos con el medicamento Fertis.

No se espera que los inhibidores de las enzimas CYP, UGT o los principales transportadores afecten significativamente la farmacocinética de edaravona.

Los estudios in vitro han demostrado que, en dosis clínicas, edaravona y sus metabolitos no inhibirán significativamente las enzimas del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), UGT1A1, UGT2B7 ni los transportadores (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 y OCT2) en humanos. No se espera que edaravona ni sus metabolitos induzcan CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 a niveles de dosis clínica del medicamento Fertis.

Características de uso.

Reacciones de hipersensibilidad

En los informes postcomercialización espontáneos sobre edaravona se han notificado reacciones de hipersensibilidad (enrojecimiento, ampollas y eritema multiforme) y casos de anafilaxia (urticaria, disminución de la presión arterial y dificultad respiratoria). Es necesario un seguimiento cuidadoso de los pacientes que presenten reacciones de hipersensibilidad. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, se debe interrumpir el uso del medicamento Flerdis, iniciar el tratamiento adecuado y continuar observando al paciente hasta la normalización de su estado.

Uso en pacientes de edad avanzada

Entre los 184 pacientes con ELA que recibieron edaravona en 3 estudios clínicos controlados con placebo, un total de 53 pacientes tenían 65 años o más, incluyendo 2 pacientes mayores de 75 años. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes de edad avanzada.

Alteraciones de la función renal

No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del medicamento Flerdis. Sin embargo, no se espera que la insuficiencia renal modifique sustancialmente el efecto de la edaravona. No se requiere ajuste de la dosis en estos pacientes.

Alteraciones de la función hepática

No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del medicamento Flerdis. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada no se requiere ajuste de la dosis. No existen recomendaciones específicas sobre la dosificación en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Reacciones alérgicas a los sulfitos

El medicamento Flerdis contiene bisulfito sódico, que rara vez puede provocar reacciones de hipersensibilidad y broncoespasmo.

Este medicamento contiene 14,84 mmol (o 341,339 mg) / dosis de sodio. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que sigan una dieta con restricción de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No hay suficientes datos sobre la seguridad del uso del medicamento Flerdis durante el embarazo. En estudios en animales, la administración de edaravona en dosis clínicamente relevantes a ratas y conejas preñadas tuvo efectos negativos sobre el desarrollo embrionario/fetal (aumento de la mortalidad, reducción del crecimiento, retraso en el desarrollo sexual y alteraciones del comportamiento). La mayoría de estos efectos ocurrieron a dosis que también se asociaron con toxicidad materna. Se debe aconsejar a las pacientes que informen a su médico si quedan embarazadas o tienen intención de quedar embarazadas durante el tratamiento con Flerdis.

En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos durante el embarazo clínicamente reconocido es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente. El riesgo basal de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en pacientes con ELA es desconocido.

En ratas, la administración intravenosa de edaravona (0, 3, 30 o 300 mg/kg/día) durante todo el período de organogénesis provocó una reducción del peso fetal a todas las dosis. En hembras que dieron a luz naturalmente, el peso de la descendencia disminuyó con la dosis más alta evaluada. También se observó toxicidad materna con la dosis más alta evaluada. No hubo efectos negativos sobre la función reproductiva de la descendencia. No se identificó una dosis no tóxica para el desarrollo embriofetal; la dosis más baja fue inferior a la dosis recomendada para humanos de 60 mg, ajustada por superficie corporal (mg/m²).

En conejas, la administración intravenosa de edaravona (0, 3, 20 o 100 mg/kg/día) durante todo el período de organogénesis provocó mortalidad embriofetal con la dosis más alta estudiada, asociada con toxicidad materna. La dosis máxima sin toxicidad para el desarrollo embriofetal fue aproximadamente 6 veces superior a la dosis recomendada para humanos (DRH) ajustada por superficie corporal (mg/m²).

El impacto de la edaravona (0, 3, 20 o 200 mg/kg/día), administrada intravenosamente a ratas desde el día 17 de gestación (GD 17) durante el período de lactancia, sobre la descendencia se evaluó en dos estudios. En el primer estudio, se observó mortalidad de la descendencia con la dosis alta, y aumento de la actividad con dosis medias y altas. En el segundo estudio, se observó un aumento en el número de muertes neonatales, mortalidad de la descendencia y retraso en el desarrollo físico (apertura vaginal) con la dosis más alta. La edaravona no afectó la función reproductiva de la descendencia en ninguno de los estudios. La toxicidad materna fue evidente en ambos estudios con todas las dosis excepto la más baja. La dosis sin efecto adverso observado (3 mg/kg/día) fue inferior a la DRH ajustada por mg/m².

Período de lactancia

No existen datos sobre la presencia de edaravona en la leche materna, ni sobre su impacto en la lactancia o en la producción de leche. En ratas, la edaravona y sus metabolitos se excretan en la leche. Se debe considerar cuidadosamente el beneficio de la lactancia para el desarrollo y salud del niño, la necesidad clínica de la madre de recibir el medicamento Flerdis, cualquier posible efecto adverso potencial del medicamento Flerdis sobre el lactante y el impacto de la enfermedad de base de la madre. Se debe aconsejar a las pacientes que informen a su médico si tienen intención de amamantar o están amamantando al recién nacido.

Efecto sobre la fertilidad

La administración intravenosa de edaravona (0, 3, 20 o 200 mg/kg) a animales antes y durante el apareamiento en machos y hembras, así como en hembras hasta el día 7 de gestación, no afectó la fertilidad; sin embargo, se observaron alteraciones en el ciclo de estro y en el apareamiento con la dosis más alta estudiada. No se observó efecto sobre la función reproductiva con dosis más bajas, que eran 3 veces superiores a la DRH de 60 mg ajustada por superficie corporal (mg/m²).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento está indicado para su uso en condiciones hospitalarias, por lo que no existen datos al respecto.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Fleretis está indicado únicamente para perfusión intravenosa. Antes de su administración, siempre que sea posible, se debe realizar una inspección visual de los medicamentos parenterales para detectar la presencia de partículas mecánicas y cambios de color.

La dosis diaria recomendada es de 60 mg, que se administra como perfusión intravenosa durante 60 minutos.

Se recomienda el siguiente esquema de tratamiento:

• Primer ciclo: 14 días de tratamiento seguidos de un intervalo de 14 días sin tratamiento.
• Ciclos siguientes: administración de 10 dosis del medicamento durante 14 días, seguidos de un intervalo de 14 días sin tratamiento.

Cada dosis de 60 mg del medicamento Fleretis se administra secuencialmente desde dos viales para perfusión intravenosa de 30 mg cada uno, durante 60 minutos (velocidad de perfusión aproximada de 1 mg por minuto [3,33 ml por minuto]).

Si aparecen signos o síntomas de reacción de hipersensibilidad, se debe interrumpir inmediatamente la perfusión (véase la sección «Precauciones de uso»).

No se deben añadir otros medicamentos al sistema de perfusión ni mezclarlos con el medicamento Fleretis.

Niños.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños.

Sobredosis.

No se han descrito casos de sobredosis.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos, los efectos adversos más graves observados durante el tratamiento con edaravona incluyeron hipersensibilidad y reacciones alérgicas a los sulfitos, incluyendo síntomas anafilácticos. Los hematomas o contusiones, alteraciones de la marcha, cefalea, dermatitis y eccema fueron las reacciones adversas más frecuentes, observadas al menos en un 7-10 % de los pacientes que recibieron edaravona durante los estudios. Al menos en un 4-6 % de los pacientes se presentaron insuficiencia respiratoria, glucosuria, infecciones o liquen.

Durante el período poscomercialización, se han notificado reacciones de hipersensibilidad y reacciones anafilácticas con el uso de edaravona. Dado que estos eventos se notificaron de forma voluntaria y el tamaño de la población de pacientes no está definido, no es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con la administración del medicamento.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia, disponible en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Duración del tratamiento. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidades.

No debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con aquellos especificados en la sección «Posología y modo de administración».

Envase.

100 ml en frascos de vidrio. Un frasco por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Kirilovska, 74, 04080, Kiev, Ucrania.