FEMOSTON® CONTI

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FEMOSTON® CONTI (FEMOSTON® CONTI)

Composición:

Principios activos: estradiol; diidrogesterona;

Cada tableta contiene hemihidrato de estradiol micronizado, equivalente a 1 mg de estradiol; 5 mg de diidrogesterona micronizada;

Excipientes: lactosa monohidrato; hipromelosa (HPMC 2910); almidón de maíz; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

Recubrimiento filmógeno: recubrimiento filmógeno mixto Orange I (polietilenglicol 400, hipromelosa (HPMC 2910), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tableta redonda, biconvexa, recubierta con película de color naranja-rosado, con la inscripción «379» en un lado. Diámetro de 7 mm y peso de la tableta – aproximadamente 144 mg.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados para el tratamiento de enfermedades del sistema urinario y genital y hormonas sexuales. Progestágenos en combinación con estrógenos. Diidrogesterona y estrógeno. Código ATC G03F A14.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Estradiol

El componente activo, el 17ß-estradiol, es química y biológicamente similar a la hormona sexual femenina natural, el estradiol. Sustituye la disminución en la producción de estrógenos propios durante la menopausia y alivia los síntomas de esta etapa.

Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea tras la menopausia u ovarioectomía.

Dydrogesterona

La dydrogesterona es un progestágeno activo por vía oral cuyo efecto es comparable al de la progesterona administrada por vía parenteral.

Dado que los estrógenos estimulan el crecimiento del endometrio, si no se asocia un progestágeno, aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial y de carcinoma. La adición de un progestágeno al tratamiento reduce significativamente el riesgo inducido por estrógenos de hiperplasia endometrial en mujeres con útero conservado.

Datos de estudios clínicos

Reducción de los síntomas de déficit de estrógenos y mejora del perfil de sangrado.

La reducción de los síntomas de la menopausia se observó durante las primeras semanas de tratamiento.

La amenorrea (ausencia de sangrado y secreción sanguinolenta) se observó en el 88 % de las mujeres durante los meses 10 al 12 del tratamiento. Sangrados irregulares y/o secreciones sanguinolentas aparecieron en el 15 % de las mujeres durante los primeros 3 meses de tratamiento y en el 12 % durante los meses 10 al 12 del tratamiento.

Prevención de la osteoporosis

El déficit de estrógenos tras la menopausia se asocia con un aumento de la resorción ósea y una disminución de la masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la densidad ósea es dependiente de la dosis. El efecto protector de los estrógenos se mantiene únicamente durante su administración. Tras la interrupción de la terapia hormonal sustitutiva (THS), la velocidad de pérdida de masa ósea es similar a la de mujeres que no han recibido dicha terapia.

Los datos del estudio WHI (Women's Health Initiative) y el metaanálisis de otros estudios indican que la administración de THS en mujeres predominantemente sanas, ya sea como monoterapia con estrógenos o en combinación con un progestágeno, reduce el riesgo de fracturas de cadera, vértebras y otras fracturas relacionadas con la osteoporosis. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con baja densidad ósea y/o osteoporosis diagnosticada, aunque los datos al respecto son limitados.

Tras un año de tratamiento con el medicamento, la densidad ósea en la columna lumbar aumentó aproximadamente en un 4,0 % ± 3,4 % [valor medio ± desviación estándar (DE)]. En el 90 % de las pacientes, la densidad ósea aumentó o permaneció invariable durante el tratamiento.

FEMOSTON® CONTI también influyó sobre la densidad ósea del fémur. Tras un año de tratamiento con FEMOSTON® CONTI, el aumento de la densidad ósea fue del 1,5 % ± 4,5 % (valor medio ± DE) en el cuello femoral, del 3,7 % ± 6,0 % (valor medio ± DE) en el trocánter y del 2,1 % ± 7,2 % (valor medio ± DE) en el triángulo de Ward.

El porcentaje de mujeres en las que se observó mantenimiento o aumento de la densidad ósea en estas tres localizaciones del fémur tras el tratamiento con FEMOSTON® CONTI fue del 71 %, 66 % y 81 %, respectivamente.

Farmacocinética.

Estradiol

Absorción

La absorción del estradiol depende del tamaño de las partículas: el estradiol micronizado se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal.

En la tabla se muestran los parámetros farmacocinéticos medios (DE) del estradiol (E2), estrona (E1) y sulfato de estrona (E1S) para cada dosis de estradiol micronizado.

Los datos se presentan como media (DE).

Estradiol 1 mg

Distribución

Los estrógenos pueden encontrarse en estado libre o unido. Aproximadamente entre el 98 y el 99 % de la dosis de estradiol se une a proteínas del plasma sanguíneo, de las cuales entre el 30 y el 52 % se une a albúmina y aproximadamente entre el 46 y el 69 % al glucoproteína que une hormonas sexuales (SHBG).

Biotransformación

Después de la administración oral, el estradiol se metaboliza intensamente. Los principales metabolitos no conjugados y conjugados son el estrona y el sulfato de estrona. Estos metabolitos pueden tener actividad estrogénica directa o tras su transformación en estradiol. El sulfato de estrona puede someterse a circulación enterohepática.

Eliminación

En la orina, los compuestos principales son los glucurónidos de estrona y estradiol. El periodo de semieliminación oscila entre 10 y 16 horas. Los estrógenos atraviesan la leche materna.

Dependencia de la dosis y del tiempo

Tras la administración oral diaria del fármaco, la concentración de estradiol alcanza un estado de equilibrio aproximadamente al cabo de 5 días. En la mayoría de los casos, las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan entre los días 8 y 11 de tratamiento.

Dydrogesterona

Absorción

Después de la administración oral, la dydrogesterona se absorbe rápidamente, con un Tmax entre 0,5 y 1,5 horas.

En la siguiente tabla se muestran los parámetros farmacocinéticos estables promedio de dydrogesterona (D) y de dihydrodydrogesterona (DH-D). Los datos se presentan como promedios (DE).

Dydrogesterona 5 mg

Tras la administración de una dosis única, la comida retrasa aproximadamente en 1 hora el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en plasma de diidrogesterona, lo que provoca una reducción de aproximadamente el 20 % en las concentraciones máximas en plasma de diidrogesterona, sin afectar al grado de exposición a la diidrogesterona ni al DHG.

Distribución

Tras la administración oral de diidrogesterona, el volumen aparente de distribución es considerable y alcanza aproximadamente 22000 l. La diidrogesterona y el DHG se unen a las proteínas plasmáticas en más del 90 %.

Biotransformación

Tras la administración oral, la diidrogesterona se metaboliza rápidamente formando DHG. Los niveles del metabolito activo principal, 20α-dihidrodiidrogesterona (DHG), alcanzan su pico en el mismo intervalo de tiempo que la diidrogesterona. Los niveles de DHG en plasma son considerablemente más altos que los del compuesto original. Las relaciones del AUC y de la Cmax de DHG respecto a diidrogesterona son aproximadamente 25 y 20, respectivamente. El período medio de semivida terminal de la diidrogesterona y del DHG es de aproximadamente 15 horas. Una característica común de todos los metabolitos es la conservación de la configuración 4,6-dien-3-ona del compuesto inicial y la ausencia de hidroxilación en la posición 17α. Esto explica la ausencia de efectos estrogénicos y androgénicos de la diidrogesterona.

Eliminación

Tras la administración oral de diidrogesterona marcada, aproximadamente el 63 % de la dosis se elimina por orina. El aclaramiento plasmático aparente total de la diidrogesterona es elevado y alcanza aproximadamente 20 l/min. La eliminación completa se produce dentro de las 72 horas. El DHG se encuentra en la orina principalmente en forma de conjugado con ácido glucurónico.

Dependencia de la dosis y del tiempo

La farmacocinética tras dosis únicas y múltiples es de carácter lineal en el rango de dosis orales de 2,5 a 20 mg. La comparación entre la cinética de dosis únicas y múltiples muestra que la farmacocinética de la diidrogesterona y del DHG no cambia tras la administración repetida. Generalmente, se alcanzan condiciones de estado de equilibrio tras 3 días de tratamiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para aliviar los síntomas debidos a la deficiencia de estrógenos en mujeres en la etapa menopáusica, no antes de 12 meses desde la última menstruación.

Prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fracturas. FEMOSTON® CONTI debe administrarse solo a pacientes con intolerancia o contraindicaciones para el uso de otros medicamentos para la prevención de la osteoporosis (véase la sección «Instrucciones de uso»).

La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

Contraindicaciones.

• Cáncer de mama diagnosticado previamente, presente o sospechado;
• Tumores sensibles a los estrógenos establecidos o sospechosos (por ejemplo, cáncer de endometrio);
• Tumores sensibles a los progestágenos establecidos o sospechosos;
• Meningioma o antecedentes de meningioma;
• Hemorragia vaginal de origen desconocido;
• Hiperplasia endometrial no tratada;
• Tromboembolismo venoso actual o en antecedentes (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar);
• Presencia de trastornos trombofílicos (por ejemplo, deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina; véase la sección «Instrucciones de uso»);
• Enfermedad tromboembólica arterial aguda o reciente (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio);
• Enfermedad hepática aguda o enfermedad hepática en antecedentes si las pruebas de función hepática no se han normalizado;
• Porfiria;
• Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas.

La eficacia de los estrógenos y progestágenos puede verse alterada.

• El metabolismo de los estrógenos (y progestágenos) puede aumentar con la administración concomitante de sustancias que inducen enzimas implicadas en el metabolismo de medicamentos, especialmente las enzimas CYP450 2B6, 3A4, 3A5 y 3A7. Entre estas sustancias se incluyen medicamentos anticonvulsivos (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) y agentes antibacterianos/antivirales (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
• Aunque el ritonavir y el nelfinavir son conocidos como potentes inhibidores de CYP450 3A4, 3A5 y 3A7, en realidad tienen un efecto inductor cuando se administran conjuntamente con esteroides hormonales.
• Los productos a base de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum) también pueden aumentar el metabolismo de los estrógenos (y progestágenos) a través del sistema CYP450 3A4.
• Clínicamente, un aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede manifestarse como una disminución de la eficacia y cambios en el perfil de sangrado.

Efecto de la THS con estrógenos sobre otros medicamentos

Se ha demostrado que los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos reducen considerablemente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando se administran conjuntamente, debido a la estimulación de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede disminuir el control de las convulsiones. Aunque no se ha estudiado específicamente la interacción potencial entre la terapia hormonal sustitutiva y la lamotrigina, se espera una interacción similar que podría provocar una disminución del control de las convulsiones en mujeres que toman ambos medicamentos simultáneamente.

Interacciones farmacodinámicas

Durante los estudios clínicos del tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC) con la combinación de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se observó con mucha mayor frecuencia un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) superior a cinco veces el límite superior normal en mujeres que utilizaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Además, durante el tratamiento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, también se observó un aumento de los niveles de ALT en mujeres que utilizaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los AHC. En mujeres que tomaban medicamentos que contienen otros estrógenos distintos del etinilestradiol, como el estradiol, junto con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, el grado de elevación de ALT fue similar al de mujeres que no recibieron estrógenos; sin embargo, debido al número limitado de mujeres que tomaron otros estrógenos, debe tenerse precaución al administrar este medicamento conjuntamente con las siguientes combinaciones terapéuticas: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Los estrógenos pueden interferir con el metabolismo de otros medicamentos

Los estrógenos pueden inhibir enzimas CYP450 implicadas en el metabolismo de medicamentos mediante inhibición competitiva. Esto debe tenerse especialmente en cuenta con medicamentos que tienen un índice terapéutico estrecho, tales como:

• tacrolimus y ciclosporina A (CYP450 3A4, 3A3);
• fentanilo (CYP450 3A4);
• teofilina (CYP450 1A2).

Clínicamente, esto puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de estas sustancias hasta concentraciones tóxicas. Por lo tanto, puede ser necesario un monitoreo cuidadoso de los niveles de estos medicamentos durante un período prolongado, así como la reducción de la dosis de tacrolimus, fentanilo, ciclosporina A y teofilina.

Características de uso.

Para el tratamiento de los síntomas del déficit de estrógenos en mujeres en período postmenopáusico, el tratamiento con terapia de reemplazo hormonal (TRH) debe iniciarse solo si estos síntomas afectan negativamente de forma significativa la calidad de vida. Es necesario realizar periódicamente una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos de la TRH, al menos una vez al año, y el tratamiento debe continuar solo si los beneficios superan los riesgos.

Los datos sobre los riesgos asociados con la TRH en el tratamiento de la menopausia precoz son limitados. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, la relación beneficio-riesgo en estas mujeres es más favorable que en mujeres de mayor edad.

Examen médico/seguimiento

Antes de iniciar la TRH o al reiniciarla tras una interrupción, se debe obtener un historial médico completo (incluyendo antecedentes familiares). Se debe realizar un examen físico (incluyendo examen ginecológico y examen de las mamas), considerando los datos del historial, contraindicaciones y advertencias para su uso. Durante el tratamiento se recomienda realizar revisiones periódicas, cuya frecuencia y alcance se determinarán individualmente. Las mujeres deben informarse sobre qué cambios en las mamas deben comunicar al médico o enfermera (ver sección más adelante «Cáncer de mama»). Los exámenes, incluyendo métodos adecuados de imagenología como la mamografía, deben realizarse de acuerdo con las prácticas de cribado establecidas, modificadas según las necesidades clínicas individuales.

Enfermedades que requieren observación

En caso de que la paciente presente alguna de las enfermedades mencionadas a continuación en el momento actual, en el pasado o que hayan empeorado durante el embarazo o una terapia hormonal previa, debe mantenerse bajo observación cuidadosa. Debe tenerse en cuenta que estas condiciones pueden recidivar o empeorar durante el tratamiento con FEMOSTON® CONTI. Entre ellas se incluyen:

• miomatosis (mioma uterino) o endometriosis;
• factores de riesgo de enfermedades tromboembólicas (ver más abajo);
• factores de riesgo de tumores sensibles a estrógenos, por ejemplo, predisposición hereditaria de primer grado al cáncer de mama;
• hipertensión arterial;
• enfermedad hepática (por ejemplo, adenoma hepático);
• diabetes mellitus con o sin complicaciones vasculares;
• litiasis biliar;
• migraña o cefalea intensa;
• lupus eritematoso sistémico;
• hiperplasia endometrial en anamnesis (ver más abajo);
• epilepsia;
• asma bronquial;
• otospongiosis.

Meningioma

Se han notificado casos de meningiomas (aislados y múltiples) durante el uso de FEMOSTON® CONTI. Los pacientes deben estar bajo vigilancia para detectar signos y síntomas de meningioma de acuerdo con la práctica clínica. Si a un paciente se le diagnostica meningioma, todo tratamiento con FEMOSTON® CONTI debe suspenderse (ver sección «Contraindicaciones»). Tras la interrupción del tratamiento, se ha observado una reducción del tamaño del tumor.

Causas para la interrupción inmediata del tratamiento

La terapia hormonal sustitutiva debe suspenderse inmediatamente si se detecta una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:

• aparición de ictericia o alteración de la función hepática;
• aumento significativo de la presión arterial;
• aparición de cefalea tipo migraña por primera vez;
• embarazo.

Hiperplasia endometrial y carcinoma

En mujeres con útero no extirpado, el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma aumenta con el uso prolongado de TRH solo con estrógenos. El aumento del riesgo de cáncer de endometrio entre mujeres que toman solo estrógenos varía entre 2 y 12 veces en comparación con las que no los toman, dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógeno (ver sección «Reacciones adversas»). Tras la interrupción del tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años.

La combinación cíclica de estrógeno con un progestágeno durante al menos 12 días por mes/ciclo de 28 días, o la terapia combinada continua de estrógeno-progestágeno en mujeres con útero conservado, previene el riesgo excesivo asociado con el uso exclusivo de estrógenos.

Durante los primeros meses de tratamiento pueden ocurrir hemorragias uterinas de escape o secreciones sanguinolentas. Si ocurren después de un tiempo desde el inicio del tratamiento o persisten tras la interrupción de la terapia, se debe investigar su causa. Esto puede incluir una biopsia de endometrio para descartar neoplasias malignas.

Cáncer de mama

Todos los datos disponibles indican un riesgo aumentado de cáncer de mama en mujeres que toman TRH combinada de estrógeno-progestágeno o TRH solo con estrógenos. Este riesgo depende de la duración del tratamiento.

Terapia combinada de estrógeno-progestágeno

Tanto el estudio aleatorizado controlado con placebo «Women’s Health Initiative» (WHI) como el metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos muestran consistentemente un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman TRH combinada de estrógeno-progestágeno. El riesgo aumentado se vuelve evidente aproximadamente tras 3 (1–4) años (ver sección «Reacciones adversas»).

Monoterapia con estrógenos

El estudio WHI no encontró aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres poshisterectomizadas que toman TRH solo con estrógenos. En estudios experimentales se ha informado principalmente de un ligero aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama, que es significativamente menor que en pacientes que toman combinaciones de estrógenos y progestágenos (ver sección «Reacciones adversas»).

Los resultados de un metaanálisis amplio muestran que tras la interrupción del tratamiento, el riesgo aumentado disminuye con el tiempo, y el tiempo necesario para volver al nivel basal depende de la duración previa del uso de TRH. En casos donde la TRH se usó por más de 5 años, el riesgo puede persistir durante 10 años o más. El tratamiento con TRH, especialmente la terapia combinada de estrógeno-progestágeno, aumenta la densidad mamográfica, lo que puede afectar negativamente la detección radiológica del cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es significativamente menos frecuente que el cáncer de mama. Datos epidemiológicos de un amplio metaanálisis indican un ligero aumento del riesgo en mujeres que reciben monoterapia con estrógenos o combinación de estrógeno-progestágeno como terapia de reemplazo hormonal; este riesgo se manifiesta durante los primeros 5 años de uso y disminuye con el tiempo tras la interrupción del tratamiento. Otros estudios, incluyendo el estudio WHI, indican que el uso de TRH combinada puede estar asociado con un riesgo similar o ligeramente menor (ver sección «Reacciones adversas»).

Tromboembolismo venoso

La TRH se asocia con un aumento de 1,3 a 3 veces del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La aparición de esta patología es más probable durante el primer año de TRH que en períodos posteriores (ver sección «Reacciones adversas»).

Las pacientes con trastornos trombofílicos conocidos tienen un riesgo aumentado de TEV, y la TRH puede incrementar adicionalmente este riesgo. Por lo tanto, la terapia hormonal sustitutiva está contraindicada en este grupo de pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Los factores de riesgo generalmente reconocidos para el desarrollo de TEV incluyen: uso de estrógenos, edad avanzada, cirugías mayores, inmovilización prolongada, obesidad (IMC > 30 kg/m²), embarazo/período posparto, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No existe consenso sobre el papel de la varicosis en el desarrollo de TEV. Como en todos los pacientes posquirúrgicos, deben tomarse medidas preventivas para evitar el TEV tras una intervención quirúrgica. Si se espera inmovilización prolongada tras una cirugía programada, se recomienda suspender temporalmente la TRH 4-6 semanas antes de la intervención. El tratamiento puede reiniciarse solo cuando la mujer haya recuperado completamente su movilidad.

A mujeres sin antecedentes de TEV, pero con familiares de primer grado que hayan tenido trombosis a edad temprana, se les puede ofrecer cribado tras una discusión cuidadosa sobre sus limitaciones (el cribado detecta solo una parte de los trastornos trombofílicos).

Si se identifica un trastorno trombofílico congénito asociado con trombosis en un familiar o si el trastorno es grave (por ejemplo, deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C, o combinación de trastornos), la TRH está contraindicada.

En mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante continuo, se debe evaluar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo del uso de TRH.

Si se desarrolla TEV tras el inicio del tratamiento, el medicamento debe suspenderse inmediatamente. Las pacientes deben advertirse sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante síntomas potenciales de tromboembolismo (por ejemplo, hinchazón dolorosa de la pierna, dolor torácico súbito, disnea).

Enfermedad coronaria (EC)

No hay evidencia procedente de estudios aleatorizados controlados que demuestre protección contra el infarto de miocardio en mujeres con o sin EC que toman TRH combinada de estrógeno-progestágeno o TRH solo con estrógenos.

Terapia combinada de estrógeno-progestágeno

El riesgo relativo de EC con el uso de TRH combinada de estrógeno-progestágeno es ligeramente aumentado. Dado que el riesgo absoluto basal de EC depende significativamente de la edad, el número de casos adicionales de EC debidos al uso de estrógenos y progestágenos es muy bajo en mujeres sanas cerca de la menopausia, pero aumentará con la edad avanzada.

Monoterapia con estrógenos

Los datos de estudios aleatorizados controlados no mostraron aumento del riesgo de EC en mujeres poshisterectomizadas que toman monoterapia con estrógenos.

Accidente cerebrovascular isquémico

Tanto la terapia combinada de estrógeno-progestágeno como la monoterapia con estrógenos se asocian con un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico hasta 1,5 veces. El riesgo relativo no cambia con la edad ni con el tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, dado que el riesgo absoluto basal de accidente cerebrovascular depende significativamente de la edad, el riesgo total de accidente cerebrovascular en mujeres que toman TRH aumentará con la edad (ver sección «Reacciones adversas»).

Otras afecciones

• Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo que es necesario vigilar cuidadosamente a pacientes con alteraciones de la función cardíaca o renal.
• Las mujeres con hipertrigliceridemia previa deben vigilarse cuidadosamente durante la terapia sustitutiva con estrógenos o terapia hormonal sustitutiva, ya que rara vez se ha observado un aumento significativo de los niveles plasmáticos de triglicéridos durante el tratamiento con estrógenos, lo que puede conducir a pancreatitis.
• Los estrógenos exógenos pueden provocar o agravar los síntomas de angioedema hereditario o adquirido.
• Los estrógenos aumentan el nivel de globulina fijadora de tiroxina (TBG), lo que conduce a un aumento de las hormonas tiroideas circulantes, medido como yodo unido a proteínas (YUP), niveles de T4 (por análisis con columnas o radioinmunoanálisis) o niveles de T3 (por radioinmunoanálisis). La captación de triyodotironina (T3) se reduce debido a los niveles elevados de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no cambian. Los niveles de otros proteínas ligadoras en suero, como la globulina fijadora de corticosteroides (CBG) y la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), pueden aumentar, lo que conduce a un incremento en las concentraciones de corticosteroides y hormonas sexuales en sangre. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas no cambian. Pueden aumentar las concentraciones de otras proteínas plasmáticas (sustrato de renina-angiotensina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
• La TRH no mejora las funciones cognitivas. Se han obtenido algunos datos sobre un riesgo aumentado de demencia posible en mujeres que inician el uso prolongado de TRH combinada o solo con estrógenos a partir de los 65 años.
• No se debe administrar este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
• FEMOSTON® CONTI no pertenece a los métodos anticonceptivos.

Aumento de los niveles de ALT

Durante ensayos clínicos en pacientes tratados por infección por el virus de la hepatitis C (VHC) con la combinación de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se observó con mucha mayor frecuencia un exceso de cinco veces o más sobre el límite superior normal de ALT en mujeres que usaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Además, entre pacientes que recibieron glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, también se observó aumento de ALT en mujeres que usaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como AHC. En mujeres que tomaban medicamentos que contienen otros estrógenos distintos del etinilestradiol, como estradiol, junto con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, el grado de aumento de ALT fue similar al de mujeres que no recibieron estrógenos; sin embargo, debido al número limitado de mujeres que tomaron otros estrógenos, se debe tener precaución al usar simultáneamente este medicamento con las siguientes combinaciones terapéuticas: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

FEMOSTON® CONTI no está indicado para su uso durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con FEMOSTON® CONTI, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.

No existen datos suficientes sobre el uso de estradiol/didrogesterona en mujeres durante el embarazo.

La literatura ha informado que el uso de ciertos progestágenos se ha asociado con un riesgo aumentado de hipospadia. Sin embargo, debido a factores mixtos durante el embarazo, no se puede determinar definitivamente el papel de los progestágenos en el desarrollo de hipospadia.

Actualmente, los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos sobre la exposición accidental al feto de la combinación de estrógenos y progestágenos indican ausencia de riesgo teratogénico o tóxico para el feto.

Lactancia

FEMOSTON® CONTI no está indicado para su uso durante la lactancia.

Efecto sobre la fertilidad.

FEMOSTON® CONTI no está indicado para su uso en mujeres en edad reproductiva.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

FEMOSTON® CONTI no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

FEMOSTON® CONTI se debe administrar por vía oral diariamente según un régimen combinado continuo, tal como se describe a continuación.

Tomar 1 comprimido diariamente durante cada ciclo de 28 días. Cada blíster está diseñado para un tratamiento de 28 días. Tras ello, se debe iniciar inmediatamente un nuevo ciclo. Estos ciclos de tratamiento consecutivos son continuos.

Para el tratamiento del déficit de estrógenos en mujeres posmenopáusicas, como dosis inicial y de mantenimiento, se debe tomar la dosis más baja eficaz, y la duración del tratamiento debe ser lo más corta posible (véase también la sección «Precauciones de uso»).

El tratamiento combinado continuo puede iniciarse con FEMOSTON® CONTI independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la menopausia y de la gravedad de los síntomas. Las mujeres que han alcanzado la menopausia de forma natural pueden comenzar el tratamiento con el medicamento 12 meses después de la última menstruación. Las mujeres que han entrado en menopausia como consecuencia de una intervención quirúrgica pueden iniciar el tratamiento inmediatamente.

La dosis debe ajustarse individualmente según la respuesta clínica.

En mujeres que no están utilizando terapia hormonal sustitutiva, o en aquellas que cambian de una terapia hormonal sustitutiva combinada continua, el tratamiento puede iniciarse cualquier día conveniente. En mujeres que cambian de una terapia hormonal sustitutiva cíclica o secuencial continua, el tratamiento debe comenzarse al día siguiente del final del ciclo anterior.

Si se olvida tomar una dosis, debe tomarse tan pronto como sea posible. Si han pasado más de 12 horas, se recomienda continuar con la dosis siguiente sin tomar la dosis olvidada. En tales casos, la omisión de una dosis puede aumentar la probabilidad de sangrado intercurrente o secreciones sanguinolentas.

FEMOSTON® CONTI puede tomarse independientemente de las comidas.

Niños.

Este medicamento no está indicado para su uso en niños.

Sobredosis.

Tanto el estradiol como el didrogesterona son sustancias de baja toxicidad. En caso de sobredosis, pueden presentarse síntomas como náuseas, vómitos, sensibilidad mamaria, mareo, dolor abdominal, somnolencia/fatiga y hemorragia de privación. Es poco probable que se requiera tratamiento específico o sintomático en caso de sobredosis. La información anterior también es válida para casos de sobredosis en niños.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados con terapia de estradiol/didrogesterona durante los estudios clínicos fueron cefalea, dolor abdominal, dolor/sensibilidad en las mamas y dolor en la espalda.

Durante los estudios clínicos (n = 5108) se observaron las siguientes reacciones adversas con la frecuencia indicada a continuación:

Tabla 1

*Las reacciones adversas notificadas espontáneamente, que no se observaron durante los estudios clínicos, se han añadido a la frecuencia «rara».

** Más detalles a continuación.

Riesgo de cáncer de mama

Se ha notificado un riesgo hasta dos veces mayor de diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que toman terapia hormonal sustitutiva combinada (estrógeno-progestágeno) durante más de 5 años.

El riesgo aumentado en mujeres que toman terapia de estrógenos sola es menor que en aquellas que toman terapia combinada estrógeno-progestágeno.

El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

A continuación se presenta la estimación del riesgo absoluto basada en los resultados del mayor estudio aleatorizado controlado con placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), y del mayor metanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos.

Mayor metanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos

Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento en mujeres con un índice de masa corporal de 27 (kg/m²)

Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con un índice de masa corporal de 27 (kg/m²)

Estudio WHI en EE. UU. – riesgo adicional de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

Riesgo de cáncer de endometrio

Mujeres posmenopáusicas con útero conservado

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 casos por cada 1000 mujeres con útero conservado que no toman THS.

No se recomienda la THS con estrógeno solo en mujeres con útero conservado, ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección «Precauciones de uso»). Dependiendo de la duración del tratamiento con estrógeno solo y de la dosis de estrógeno, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos osciló entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1000 mujeres de entre 50 y 65 años de edad.

La adición de un progestágeno al tratamiento con estrógeno solo durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este aumento del riesgo. En el estudio Million Women Study, el uso durante 5 años de una THS combinada (secuencial o continua) no incrementó el riesgo de cáncer de endometrio [razón de riesgo 1,0 (0,8–1,2)].

Cáncer de ovario

El uso de THS con estrógeno solo o de THS combinada estrógeno-progestágeno se ha asociado con un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario (ver sección «Precauciones de uso»).

En un metaanálisis basado en 52 estudios epidemiológicos, se informó un riesgo aumentado de desarrollar cáncer de ovario en mujeres que usaron THS en comparación con mujeres que nunca la usaron (razón de riesgo 1,43; intervalo de confianza (IC) 95 %: 1,31–1,56). En mujeres de entre 50 y 54 años que usaron THS durante 5 años, esto supuso un caso adicional por cada 2000 mujeres. En mujeres de entre 50 y 54 años que no usaron THS, se diagnostica cáncer de ovario en aproximadamente 2 de cada 2000 mujeres durante 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un aumento del riesgo relativo de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, entre 1,3 y 3 veces. La aparición de este evento es más probable durante el primer año de uso de la THS (ver sección «Precauciones de uso»). A continuación se presentan los resultados del estudio WHI.

Estudio WHI: riesgo adicional de TEV durante 5 años de tratamiento

3 Estudios con participación de mujeres sin útero.

Riesgo de enfermedad cardíaca isquémica

El riesgo de enfermedad cardíaca isquémica está ligeramente aumentado en mujeres que toman terapia hormonal sustitutiva (THS) combinada con estrógenos y progestágenos a partir de los 60 años de edad (ver sección «Precauciones de uso»).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

El uso de terapia de estrógenos sola y de terapia hormonal sustitutiva combinada con estrógenos y progestágenos se asocia con un aumento del riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico hasta 1,5 veces. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta con el uso de THS.

El riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del tratamiento, pero dado que el riesgo basal depende en gran medida de la edad, el riesgo total de accidente cerebrovascular en mujeres que toman THS aumentará con la edad (ver sección «Precauciones de uso»).

Datos combinados de los estudios WHI: riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico\4 durante 5 años de tratamiento

4 No hubo diferencias entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.

Otras reacciones adversas notificadas en relación con la terapia de estrógeno/progestágeno (incluyendo estradiol/didrogestrona):

• Neoplasias benignas, malignas e de etiología indeterminada: neoplasias dependientes de estrógenos, tanto benignas como malignas, por ejemplo cáncer de endometrio y cáncer de ovario. Aumento del tamaño de neoplasias dependientes de progestágenos (por ejemplo meningiomas);
• Del sistema inmunológico: lupus eritematoso sistémico (LES);
• Del metabolismo y nutrición: hipertrigliceridemia;
• Del sistema nervioso central: posible demencia, corea, empeoramiento de la epilepsia;
• De los vasos sanguíneos: tromboembolismo arterial;
• Del tracto gastrointestinal: pancreatitis (en mujeres con hipertrigliceridemia preexistente);
• De la piel y tejido subcutáneo: eritema multiforme;
• Alteraciones renales y de las vías urinarias: incontinencia urinaria;
• Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: cambios fibroquísticos en las glándulas mamarias, erosión del cuello uterino;
• Trastornos congénitos y genéticos hereditarios: empeoramiento del curso de la porfiria;
• Alteraciones detectadas en pruebas: aumento del nivel total de hormonas tiroideas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

28 comprimidos por blíster, 1, 2 ó 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Abbott Biologicals B.V.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Veerweg 12, 8121 AA Olst, Países Bajos / Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.