DUODART

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DUODART™ (DUODART)

Composición:

Principios activos: dutasterida, clorhidrato de tamsulosina;

1 cápsula contiene 0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de clorhidrato de tamsulosina;

Excipientes: monodiglicéridos de ácido cáprico, butilhidroxitolueno (E 321), gelatina, glicerol, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), triglicéridos de cadena media y lecitina; celulosa microcristalina, dispersión de copolímero de metacrilato, talco, citrato de trietilo;

Cubierta de la cápsula: carragenina (E 407), cloruro de potasio, dióxido de titanio (E 171), FD&C Yellow 6 (E 110), hipromelosa, cera carnauba, almidón de maíz, óxido de hierro rojo (E 172), tinta negra SW-9008 (laca, propilenglicol, óxido de hierro negro (E 172), hidróxido de potasio).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas: cápsula dura de forma alargada con cuerpo de color marrón y tapón de color naranja, marcada con las letras GS en tinta negra. 7CZ

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en la hiperplasia benigna de próstata. Antagonista de los receptores α1-adrenérgicos. Código ATC G04CA52.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica. Duodart es una combinación de dos medicamentos: dutasterida, un inhibidor dual de la 5α-reductasa (5ARI), y clorhidrato de tamsulosina, un antagonista de los receptores α1a y α1d adrenérgicos. Estos medicamentos tienen un mecanismo de acción complementario que permite una rápida reducción de los síntomas urinarios, disminuye el riesgo de retención urinaria aguda (RUA) y reduce la probabilidad de necesidad de cirugía por hiperplasia benigna de próstata.

No se espera que los efectos farmacodinámicos de la combinación fija de dosis de dutasterida y tamsulosina difieran de los obtenidos con la administración simultánea de dutasterida y tamsulosina como componentes individuales.

Dutasterida

La dutasterida inhibe la actividad tanto del tipo 1 como del tipo 2 de las isoformas de la 5-alfa-reductasa, enzimas responsables de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT). La DHT es un andrógeno que principalmente regula el crecimiento de la glándula prostática y el desarrollo de la hiperplasia benigna de próstata. La tamsulosina inhibe la actividad de los receptores α1a y α1d en la musculatura lisa estromal de la próstata y en el cuello de la vejiga urinaria. Aproximadamente el 75 % de los receptores α1 en la próstata son del subtipo α1a.

Tamsulosina

La tamsulosina aumenta la velocidad máxima del flujo urinario al reducir el tono de los músculos lisos de la uretra y la próstata, aliviando así la obstrucción. El medicamento también reduce la intensidad de los síntomas de irritación y obstrucción, en cuyo desarrollo juegan un papel importante la incontinencia urinaria y la contracción de los músculos lisos de las vías urinarias inferiores. Este efecto se logra durante un tratamiento prolongado. La necesidad de intervención quirúrgica o cateterización se reduce significativamente.

Los antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos pueden reducir la presión arterial al disminuir la resistencia periférica total. Durante los estudios sobre el efecto de la tamsulosina, no se observó una reducción clínicamente significativa de la presión arterial.

Farmacocinética.

Se ha demostrado la bioequivalencia entre la administración de la combinación dutasterida-tamsulosina y la administración simultánea de dosis de dutasterida y tamsulosina en cápsulas por separado.

Se realizaron estudios de bioequivalencia con dosis únicas tanto en ayunas como después de la ingestión de alimentos. En comparación con el estado de ayuno, cuando se administra después de comer, se observó una reducción del 30 % en la Cmáx (concentración máxima) de tamsulosina en la combinación dutasterida-tamsulosina. La comida no influyó en el AUC (área bajo la curva farmacocinética) de la tamsulosina.

Absorción

Dutasterida

Después de la administración oral de una dosis única de 0,5 mg de dutasterida, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en suero fue de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta fue aproximadamente del 60 %. La ingestión de alimentos no influyó en la biodisponibilidad de la dutasterida.

Tamsulosina

La tamsulosina se absorbe en el intestino y es casi completamente biodisponible. Tanto la velocidad como el grado de absorción de la tamsulosina disminuyen si se toma dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. La uniformidad de la absorción se asegura tomando Duodart a la misma hora del día después de ingerir un tipo similar de comida. La concentración de tamsulosina en plasma es proporcional a la dosis.

Después de la administración de una dosis única de tamsulosina tras una comida, la concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a las 6 horas. La concentración en estado de equilibrio se alcanza al quinto día de administración múltiple. La concentración media en estado de equilibrio (Cmáx) en pacientes es aproximadamente dos tercios mayor que la concentración tras una dosis única de tamsulosina. Aunque este fenómeno se observó en pacientes de edad avanzada, se puede esperar el mismo resultado en pacientes más jóvenes.

Reparto

Dutasterida

La dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300–500 l) y una elevada unión a proteínas plasmáticas (>99,5 %). Tras la administración diaria de dosis, la concentración de dutasterida en suero alcanza el 65 % de la concentración en estado de equilibrio tras 1 mes y aproximadamente el 90 % tras 3 meses.

La concentración en estado de equilibrio en suero (Css), que es de aproximadamente 40 ng/ml, se alcanza tras 6 meses de administración de 0,5 mg/día. El valor medio de la transferencia de dutasterida desde el suero al líquido seminal es del 11,5 %.

Tamsulosina

En hombres, la tamsulosina se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 99 %. El volumen de distribución es pequeño (aproximadamente 0,2 l/kg).

Metabolismo

Dutasterida

La dutasterida se metaboliza activamente in vivo. In vitro, la dutasterida es metabolizada por el citocromo P450 3A4 y 3A5, formando tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado.

Después de la administración oral de dutasterida a una dosis de 0,5 mg/día hasta alcanzar la concentración en estado de equilibrio, entre el 1,0 % y el 15,4 % (valor medio: 5,4 %) de la dosis administrada se excreta en heces sin cambios. El resto se excreta en heces como cuatro metabolitos principales que contienen el 39 %, 21 %, 7 % y 7 % de cada sustancia relacionada con el fármaco, y seis metabolitos secundarios (menos del 5 % cada uno). En la orina humana se detectan solo cantidades insignificantes de dutasterida sin cambios (menos del 0,1 % de la dosis).

Tamsulosina

No ocurre conversión enantiomérica del clorhidrato de tamsulosina [isómero R(-)] al isómero S(+) en humanos. El clorhidrato de tamsulosina se metaboliza activamente por enzimas del citocromo P450 en el hígado, y menos del 10 % de la dosis se excreta en orina sin cambios. Sin embargo, el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos no está establecido. Los resultados de estudios in vitro indican que las enzimas CYP3A4 y CYP2D6, así como otros isoenzimas CYP en menor medida, participan en el metabolismo de la tamsulosina.

La inhibición de la actividad de las enzimas que participan en el metabolismo hepático puede provocar un efecto potenciado de la tamsulosina. Antes de la excreción urinaria, los metabolitos del clorhidrato de tamsulosina sufren una amplia conjugación con glucurónido o sulfato.

Excreción

Dutasterida

La excreción de la dutasterida depende de la dosis, y este proceso debe describirse como uno que ocurre por dos vías paralelas: una se satura a concentraciones clínicamente relevantes, y la otra no. A concentraciones bajas en suero (menos de 3 ng/ml), la dutasterida se elimina rápidamente por vías dependientes e independientes de la concentración. Tras la administración de dosis únicas de 5 mg o menores, se observaron signos de aclaramiento rápido y se estableció un periodo de semivida de entre 3 y 9 días.

A concentraciones terapéuticas tras la administración repetida de 0,5 mg/día, predomina una vía de eliminación más lenta y lineal, y el periodo de semivida es de aproximadamente 3–5 semanas.

Tamsulosina

La tamsulosina y sus metabolitos se excretan principalmente por orina, donde aproximadamente el 9 % de la dosis está presente como sustancia activa sin cambios.

Después de la administración intravenosa o oral en una forma farmacéutica de liberación inmediata, el periodo de semivida de la tamsulosina en plasma oscila entre 5 y 7 horas. Debido a la farmacocinética regulada por la velocidad de absorción, en el caso de la tamsulosina en cápsulas de liberación modificada, el verdadero periodo de semivida de la tamsulosina tras la ingestión de alimentos es de aproximadamente 10 horas, y en estado de equilibrio en pacientes es de aproximadamente 13 horas.

Pacientes de edad avanzada

Dutasterida

La farmacocinética de la dutasterida se evaluó en 36 hombres sanos de 24 a 87 años tras la administración de una dosis única de 5 mg. No se observó una dependencia significativa del efecto de la dutasterida respecto a la edad del paciente, pero el periodo de semivida fue más corto en hombres menores de 50 años. No hubo diferencias estadísticas en el periodo de semivida al comparar el grupo de 50–69 años con el grupo de más de 70 años.

Tamsulosina

Un estudio comparativo cruzado sobre el efecto general de clorhidrato de tamsulosina (AUC [área bajo la curva farmacocinética]) y el periodo de semivida indica que la acción farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina puede ser ligeramente más prolongada en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios sanos jóvenes del sexo masculino. El aclaramiento intrínseco no depende de la unión del clorhidrato de tamsulosina al alfa-1-glicoproteína ácida, pero disminuye con la edad del paciente, resultando en un efecto total un 40 % más fuerte (AUC) en pacientes de 55 a 75 años en comparación con pacientes de 20 a 32 años.

Insuficiencia renal

Dutasterida

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la dutasterida. Sin embargo, menos del 0,1 % de la dosis de dutasterida de 0,5 mg se excreta en orina en estado de equilibrio, por lo que no se espera un aumento clínicamente significativo de la concentración de dutasterida en plasma en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Tamsulosina

La farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina se comparó en 6 pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) o moderada a grave (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m²) y en 6 sujetos con aclaramiento normal (CLcr < 90 ml/min/1,73 m²). Aunque hubo cambios en la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma debido a una unión variable con alfa-1-glicoproteína ácida, la concentración de tamsulosina libre (activa) y el aclaramiento intrínseco permanecieron relativamente estables. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis de clorhidrato de tamsulosina en cápsulas en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no se han estudiado pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²).

Insuficiencia hepática

Dutasterida

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida (véase la sección «Contraindicaciones»). Dado que la dutasterida se elimina principalmente por metabolismo, se espera que los niveles de dutasterida en plasma de estos pacientes sean más altos y el periodo de semivida más prolongado (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Tamsulosina

La farmacocinética del clorhidrato de tamsulosina se comparó en 8 pacientes con alteración hepática moderada (clasificación de Child-Pugh: grados A y B) y en 8 sujetos con función hepática normal. Aunque se observaron cambios en la concentración total de clorhidrato de tamsulosina en plasma debido a una unión variable con alfa-1-glicoproteína ácida, la concentración de tamsulosina libre (activa) no mostró cambios significativos, y solo se observó un cambio moderado (32 %) en el aclaramiento intrínseco de la tamsulosina libre. Por lo tanto, los pacientes con alteración hepática moderada no requieren ajuste de dosis de clorhidrato de tamsulosina. No se ha estudiado el efecto del clorhidrato de tamsulosina en pacientes con alteración hepática grave.

Seguridad e investigaciones clínicas.

Insuficiencia cardíaca

En un estudio clínico de 4 años sobre el uso de dutasterida en combinación con tamsulosina para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata en 4844 hombres (estudio CombAT), la frecuencia de aparición de insuficiencia cardíaca (término agrupado) en el grupo de terapia combinada fue mayor (14/1610, 0,9 %) que en cualquier grupo de monoterapia con dutasterida (4/1623, 0,2 %) o tamsulosina (10/1611, 0,6 %).

En un estudio clínico comparativo independiente de 4 años con placebo y profilaxis química con dutasterida, que incluyó a 8231 hombres de 50 a 75 años con biopsias previas negativas para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 50 a 60 años o entre 3 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres mayores de 60 años (estudio REDUCE), se encontró que la frecuencia de insuficiencia cardíaca en pacientes que tomaron dutasterida 0,5 mg una vez al día (30/4105, 0,7 %) fue mayor en comparación con pacientes que tomaron placebo (16/4126, 0,4 %). Un análisis retrospectivo de este estudio mostró una frecuencia mayor de insuficiencia cardíaca en pacientes que tomaron dutasterida y un bloqueador alfa simultáneamente (12/1152, 1,0 %) en comparación con sujetos que tomaron dutasterida sin bloqueador alfa (18/2953, 0,6 %), placebo y bloqueador alfa (1/1399, <0,1 %) o placebo sin bloqueador alfa (15/2727, 0,6 %). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida (por sí sola o en combinación con bloqueadores alfa) y la aparición de insuficiencia cardíaca (véase la sección «Precauciones de uso»).

Cáncer de próstata y tumores de bajo grado de diferenciación

En un estudio de 4 años que evaluó el efecto de dutasterida frente a placebo en 8231 hombres de 50 a 75 años con biopsias previas negativas para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 50 a 60 años o entre 3 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres mayores de 60 años (estudio REDUCE), se realizó biopsia prostática por punción en 6706 sujetos (obligatoria según el protocolo inicial), cuyos datos se utilizaron para el análisis de diferenciación según la escala de Gleason. En el estudio se diagnosticaron 1517 pacientes con cáncer de próstata. La mayoría de los tumores de próstata (70 %) detectados mediante biopsia en ambos grupos de tratamiento tenían alto grado de diferenciación (5–6 puntos en la escala de Gleason).

En el grupo de dutasterida se registró una frecuencia más alta (n = 29, 0,9 %) de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación (8–10 puntos en la escala de Gleason) en comparación con el grupo placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). Durante los primeros 2 años del estudio, la cantidad de pacientes con cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason fue similar en el grupo de dutasterida (n = 17, 0,5 %) y en el grupo placebo (n = 18, 0,5 %). Durante los años 3–4 del estudio, se diagnosticaron más casos de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason en el grupo de dutasterida (n = 12, 0,5 %) en comparación con el grupo placebo (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). No hay datos sobre el efecto sobre el riesgo de desarrollar cáncer de próstata en hombres que toman dutasterida por más de 4 años. El porcentaje de pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason permaneció constante en diferentes periodos del estudio (años 1–2, años 3–4) en el grupo de dutasterida (0,5 % en cada periodo), mientras que en el grupo placebo el porcentaje de pacientes con cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación (8–10 puntos en la escala de Gleason) fue menor en los años 3–4 que en los años 1–2 (< 0,1 % y 0,5 %, respectivamente) (véase la sección «Precauciones de uso»). No hubo diferencia en la frecuencia de casos de cáncer de próstata con puntuación 7–10 en la escala de Gleason (p = 0,81).

En un estudio clínico de 4 años sobre el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (CombAT), en el que el protocolo inicial no preveía biopsia obligatoria y todos los diagnósticos de cáncer de próstata se realizaron mediante biopsia por indicación clínica, la frecuencia de casos de cáncer de próstata con puntuación 8–10 en la escala de Gleason fue del 0,5 % (n = 8) en el grupo de dutasterida, del 0,7 % (n = 11) en el grupo de tamsulosina y del 0,3 % (n = 5) en el grupo de terapia combinada.

La relación entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación sigue sin aclararse.

Cáncer de mama en hombres

Dos estudios epidemiológicos de casos y controles, uno realizado en EE. UU. (n = 339 casos de cáncer de mama y n = 6780 en el grupo control) y otro en el Reino Unido (n = 398 casos de cáncer de mama y n = 3930 en el grupo control) utilizando bases de datos de salud, no mostraron un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los resultados del primer estudio no mostraron asociación positiva con cáncer de mama (riesgo relativo para ≥ 1 año de uso antes del diagnóstico de cáncer de mama en comparación con < 1 año de uso: 0,70; IC del 95 %: 0,34, 1,45). En el segundo estudio, el riesgo relativo estimado de cáncer de mama asociado con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa en comparación con la ausencia de uso fue de 1,08; IC del 95 %: 0,62, 1,87).

No se ha establecido una relación causal entre los casos de cáncer de mama en hombres y el uso prolongado de dutasterida.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de los síntomas moderados y graves de la hiperplasia benigna de próstata.

Reducción del riesgo de retención urinaria aguda y de la necesidad de intervención quirúrgica en pacientes con síntomas moderados y graves de hiperplasia benigna de próstata.

Contraindicaciones.

Duodart no se utiliza para el tratamiento de mujeres ni niños (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Duodart está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al dutasterida, a otros inhibidores de la 5α-reductasa, a la tamsulosina (incluyendo el edema angioneurótico inducido por tamsulosina), a otros componentes del medicamento o a la soja y al cacahuete.

Duodart está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipotensión arterial ortostática.

Duodart está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre la interacción de Duodart con otros medicamentos. A continuación se proporciona la información disponible sobre los ingredientes individuales.

Dutasterida

Para información sobre la reducción de los niveles de antígeno prostático específico (PSA) en suero durante el tratamiento con dutasterida y recomendaciones sobre la detección del cáncer de próstata, véase la sección «Precauciones de uso».

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la dutasterida

Uso combinado con inhibidores del CYP3A4 y/o de la glucoproteína P

La dutasterida se elimina principalmente por metabolismo. Estudios in vitro indican que los catalizadores del metabolismo son el CYP3A4 y el CYP3A5. No se han realizado estudios oficiales sobre interacciones con inhibidores potentes del CYP3A4. Sin embargo, en un estudio de farmacocinética poblacional, las concentraciones séricas de dutasterida fueron aproximadamente 1,6–1,8 veces más altas en un pequeño número de pacientes que recibieron simultáneamente verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4 e inhibidores de la glucoproteína P) que en otros pacientes.

Con el uso prolongado de dutasterida en combinación con medicamentos que son inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo: ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrado por vía oral), la concentración sérica de dutasterida puede aumentar. Es poco probable un mayor efecto inhibitorio adicional sobre la 5α-reductasa con la acción potenciada de la dutasterida. No obstante, podría considerarse una reducción en la frecuencia de dosificación si aparecen efectos adversos. Cabe señalar que, en caso de inhibición enzimática prolongada, el largo periodo de semivida puede hacerse aún más largo, y la terapia concomitante podría necesitar prolongarse más de 6 meses antes de alcanzar una nueva concentración de equilibrio.

La administración de 12 g de colestiramina una hora después de una dosis única de 5 mg de dutasterida no afectó la farmacocinética de la dutasterida.

Efecto de la dutasterida sobre la farmacocinética de otros medicamentos

En un pequeño estudio (N=24) de dos semanas de duración con hombres sanos, la dutasterida (0,5 mg diarios) no afectó la farmacocinética de la tamsulosina o de la terazosina. En este estudio tampoco se observaron signos de interacción farmacodinámica.

La dutasterida no afecta la farmacocinética de la warfarina ni de la digoxina. Esto indica que la dutasterida no inhibe ni induce la actividad del CYP2C9 ni de la glucoproteína P. Los datos de estudios in vitro indican que la dutasterida no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP3A4.

Tamsulosina

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con medicamentos que pueden disminuir la presión arterial, incluyendo analgésicos, inhibidores de la 5-fosfodiesterasa y otros bloqueadores alfa-1, podría teóricamente provocar un efecto hipotensor potenciado. Duodart no debe administrarse en combinación con otros bloqueadores alfa-1.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina y ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A4) aumenta la Cmax y la AUC del clorhidrato de tamsulosina en 2,2 y 2,8 veces, respectivamente.

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina y paroxetina (inhibidor potente del CYP2D6) aumenta la Cmax y la AUC del clorhidrato de tamsulosina en 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Se espera un aumento similar en pacientes con metabolismo deficiente del CYP2D6 en comparación con pacientes con metabolismo extensivo cuando se administra junto con inhibidores potentes del CYP3A4.

El efecto clínico de la administración conjunta de inhibidores del CYP3A4 y del CYP2D6 con tamsulosina no ha sido estudiado, pero potencialmente podría aumentar significativamente la concentración de tamsulosina (véase la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina (0,4 mg) e hidrocortisona (400 mg cada 6 horas durante 6 días) provocó una reducción del aclaramiento (26 %) y un aumento de la AUC (área bajo la curva farmacocinética) (44 %) del clorhidrato de tamsulosina. Duodart debe utilizarse con precaución en combinación con cimetidina.

No se ha realizado un estudio exhaustivo sobre la interacción entre clorhidrato de tamsulosina y warfarina. Los datos limitados de estudios in vitro e in vivo son insuficientes. Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente warfarina y clorhidrato de tamsulosina.

No se observó ninguna interacción cuando el clorhidrato de tamsulosina se administró simultáneamente con atenolol, enalapril, nifedipino o teofilina. La administración concomitante de furosemida provoca una reducción de los niveles séricos de tamsulosina, pero, dado que estos niveles permanecen dentro del rango normal, no es necesaria la corrección de la dosis.

In vitro, ni el diazepam, ni el propranolol, ni la triclorometiazida, ni la clormadinona, ni la amitriptilina, ni el diclofenac, ni la glibenclamida, ni la simvastatina modificaron la fracción libre de tamsulosina en plasma humano. La tamsulosina tampoco alteró las fracciones libres de diazepam, propranolol, triclorometiazida ni clormadinona.

No se observó ninguna interacción a nivel del metabolismo hepático durante estudios in vitro con fracciones microsomales hepáticas (sistema de enzimas ligadas al citocromo P450 que metabolizan medicamentos) utilizando amitriptilina, salbutamol y glibenclamida. Sin embargo, el diclofenac podría aumentar la velocidad de eliminación de la tamsulosina.

Características de uso.

La terapia combinada debe prescribirse tras un análisis cuidadoso de la relación beneficio/riesgo, debido al riesgo potencialmente aumentado de reacciones adversas (incluida insuficiencia cardíaca) y tras evaluar opciones de tratamiento alternativas, incluida la monoterapia.

Reacciones adversas del sistema cardiovascular

Según datos de dos estudios clínicos de 4 años de duración, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (término combinado para todos los informes, principalmente insuficiencia cardíaca e insuficiencia cardíaca congestiva) fue mayor en personas tratadas con la combinación de dutasterida y un bloqueador alfa, principalmente tamsulosina, en comparación con personas que no recibieron esta combinación. La frecuencia de insuficiencia cardíaca fue baja (≤ 1 %) y variable dentro de estos estudios. No se observó desproporción en la frecuencia de eventos cardiovasculares adversos en ninguno de los estudios. No se ha establecido una relación causal entre la administración de dutasterida (ya sea sola o en combinación con bloqueadores alfa) y la aparición de insuficiencia cardíaca («Propiedades farmacológicas»).

Se realizó un metaanálisis de 12 estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo o comparadores (n=18802), que evaluó el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares con dutasterida en comparación con el grupo control. No se observó un aumento estadísticamente significativo y consistente en el riesgo de insuficiencia cardíaca (RR 1,05; IC 95 % 0,71–1,57), infarto agudo de miocardio (RR 1,00; IC 95 % 0,77–1,30) ni accidente cerebrovascular (RR 1,20; IC 95 % 0,88–1,64).

Cáncer de próstata y tumores de alto grado de Gleason (bajo grado de diferenciación)

En un estudio clínico de 4 años con más de 8000 hombres de 50 a 75 años de edad con biopsia previa negativa para cáncer de próstata y niveles basales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml (estudio REDUCE), se diagnosticó cáncer de próstata en 1517 hombres. Se observó una frecuencia más alta de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8–10 en el grupo de dutasterida (n=29, 0,9 %) en comparación con el grupo placebo (n=19, 0,6 %). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación. La relevancia clínica de este desequilibrio numérico no ha sido determinada.

Los hombres que toman Duodart deben someterse regularmente a exámenes para evaluar el riesgo de cáncer de próstata, incluyendo la prueba del antígeno prostático específico (PSA).

En un seguimiento adicional secuencial de 2 años en los pacientes originales del estudio REDUCE, se observó una baja frecuencia de nuevos casos de cáncer de próstata (grupo de dutasterida [n=14, 1,2 %] frente al grupo placebo [n=7, 0,7 %]), sin nuevos casos identificados de cáncer de próstata con puntuación de Gleason de 8–10.

Un seguimiento prolongado (hasta 18 años) de pacientes de un estudio clínico con otro inhibidor de la 5α-reductasa (finasterida) como profilaxis química no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de finasterida y placebo en cuanto a supervivencia general (HR 1,02, IC 95 % 0,97–1,08) ni supervivencia tras el diagnóstico de cáncer de próstata (HR 1,01, IC 95 % 0,85–1,20).

Efecto sobre el antígeno prostático específico (PSA)

La concentración sérica del antígeno prostático específico (PSA) es un componente importante en el proceso de cribado para detectar cáncer de próstata. La dutasterida puede reducir aproximadamente en un 50 % el nivel sérico de PSA en pacientes después de 6 meses de tratamiento.

Los pacientes que toman Duodart deben tener un nuevo nivel basal de PSA establecido a los 6 meses después del inicio del tratamiento con este medicamento. Posteriormente, se recomienda monitorear este nivel regularmente. Cualquier aumento confirmado del PSA desde el nivel más bajo durante el tratamiento con Duodart podría indicar la presencia de cáncer de próstata o falta de adherencia al tratamiento y requiere una evaluación cuidadosa, incluso si los valores de PSA están dentro del rango normal en hombres no tratados con inhibidores de la 5α-reductasa. Al interpretar los valores de PSA en pacientes tratados con Duodart, se deben considerar los valores previos para comparación.

El uso de Duodart no afecta la utilidad del nivel de antígeno prostático específico para el diagnóstico de cáncer de próstata una vez establecido el nuevo nivel basal.

El nivel total sérico de antígeno prostático específico vuelve al nivel basal en un plazo de 6 meses tras la interrupción del tratamiento.

La proporción entre el PSA libre y el total permanece constante incluso durante el tratamiento con Duodart. Si el médico decide utilizar el porcentaje de PSA libre para evaluar cáncer de próstata en un paciente tratado con Duodart, no es necesario ajustar el valor del PSA libre.

Antes de iniciar el tratamiento con Duodart y periódicamente durante el mismo, los pacientes con hiperplasia benigna de próstata deben someterse a un examen rectal digital y a otras pruebas para detectar cáncer de próstata.

Insuficiencia renal

El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) debe realizarse con precaución, ya que la farmacocinética de la dutasterida en estos pacientes no ha sido estudiada.

Hipotensión arterial

De forma similar a otros bloqueadores alfa1-adrenérgicos, puede producirse hipotensión ortostática en pacientes tratados con tamsulosina, y en casos raros puede conducir a síncope.

Ante los primeros signos de hipotensión ortostática (mareo, debilidad), los pacientes que han iniciado tratamiento con Duodart deben colocarse en posición sentada o acostada hasta que los síntomas desaparezcan.

Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente alfa-bloqueadores, incluyendo tamsulosina, e inhibidores de la fosfodiesterasa-5. Tanto los alfa-bloqueadores como los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 son vasodilatadores y pueden reducir la presión arterial. La administración conjunta de estos dos grupos de medicamentos puede potencialmente provocar hipotensión arterial sintomática (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Síndrome intraoperatorio de iris flácido

Durante cirugía de cataratas y glaucoma, en algunos pacientes que previamente recibieron tamsulosina se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (SIAF, una variante del síndrome de la pupila estrecha). El SIAF puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante o después de la cirugía. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con Duodart en pacientes programados para cirugía de cataratas.

Durante la evaluación preoperatoria, el cirujano oftalmólogo y su equipo deben preguntar si el paciente ha recibido o recibe actualmente Duodart. Esto permitirá anticipar la posible aparición del síndrome intraoperatorio de iris flácido durante la cirugía.

Se han recibido informes aislados sobre un efecto positivo al suspender la tamsulosina 1–2 semanas antes de la cirugía de cataratas y glaucoma, aunque no se han establecido claramente los beneficios ni el momento óptimo para suspender el tratamiento antes de la cirugía.

Cápsulas no herméticas

La dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo que las mujeres y los niños deben evitar el contacto con cápsulas no herméticas. Si el líquido de la cápsula entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.

Inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6

La administración conjunta de clorhidrato de tamsulosina con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o, en menor medida, con inhibidores potentes de CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina) puede aumentar la concentración de tamsulosina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, no se recomienda el uso de tamsulosina en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4, y se recomienda precaución al administrar tamsulosina en pacientes que reciben inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina), inhibidores potentes o moderados de CYP2D6, combinaciones de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6, o en pacientes con metabolismo deficiente de CYP2D6.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida. Debido al metabolismo activo de la dutasterida y a su semivida prolongada (de 3 a 5 semanas), el tratamiento con dutasterida en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones», «Propiedades farmacológicas»).

Sustancias auxiliares

Duodart contiene el colorante FD&C Yellow 6 (E 110), que puede provocar reacciones alérgicas.

Cáncer de mama en hombres

Se han notificado casos raros de cáncer de mama en hombres durante estudios clínicos y en la fase poscomercialización. Sin embargo, estudios epidemiológicos indican que no existe un aumento del riesgo de cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los médicos deben informar a sus pacientes sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier cambio en el tejido mamario, como secreción por el pezón o hinchazón.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Duodart está contraindicado para el tratamiento de mujeres. No se han realizado estudios sobre el efecto de Duodart en el embarazo, lactancia ni fertilidad. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Fertilidad.

La dutasterida afecta las características del eyaculado (disminución del número de espermatozoides, volumen del eyaculado y movilidad espermática). No puede descartarse el riesgo de disminución de la fertilidad masculina.

No se ha evaluado el efecto del clorhidrato de tamsulosina sobre el número o la función de espermatozoides.

Embarazo.

Al igual que otros inhibidores de la 5α-reductasa, la dutasterida interfiere con la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, lo que puede inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos en el feto masculino. Se ha detectado una cantidad mínima de dutasterida en el eyaculado en estudios realizados. No se sabe si la dutasterida presente en el semen de un hombre tratado con Duodart y que entra en el organismo de una mujer puede afectar al feto masculino.

Como con otros inhibidores de la 5α-reductasa, se recomienda el uso de preservativo durante las relaciones sexuales si la pareja está embarazada y el hombre está siendo tratado con Duodart, con el fin de evitar la exposición del semen al organismo de la mujer.

No hay evidencia de que la administración de clorhidrato de tamsulosina a ratas y conejas preñadas en dosis superiores a las terapéuticas tenga efectos negativos sobre el feto.

Lactancia.

No se sabe si la dutasterida o la tamsulosina se excretan en la leche materna humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Duodart sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria. Sin embargo, los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de presentar síntomas relacionados con hipotensión ortostática, como mareo, durante el tratamiento con Duodart.

Vía de administración y dosis.

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada)

La dosis recomendada de Duodart es de 1 cápsula (0,5 mg/0,4 mg) al día. El medicamento se administra por vía oral, 30 minutos después de ingerir alimentos, a la misma hora todos los días. La cápsula debe tragarse entera, sin abrir ni masticar, ya que el contacto con su contenido puede provocar irritación de la mucosa oral y faríngea.

Duodart puede utilizarse como sustitución de la terapia combinada con dutasterida y clorhidrato de tamsulosina con el fin de facilitar el tratamiento.

La sustitución de dutasterida o clorhidrato de tamsulosina en monoterapia por Duodart es posible si existe justificación clínica.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de Duodart en pacientes con insuficiencia renal no ha sido estudiada. No es necesario ajustar la dosis del medicamento para el tratamiento de estos pacientes (véase la sección «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de Duodart en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido estudiada; por lo tanto, el medicamento debe administrarse con precaución en casos de insuficiencia hepática leve o moderada (véase la sección «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Niños.

Su uso está contraindicado.

Sobredosis.

No existen datos sobre casos de sobredosis con Duodart. A continuación se proporciona información sobre el uso de cada componente por separado.

Dutasterida

Según datos de estudios clínicos, en voluntarios sanos, dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg/día (80 veces superiores a las dosis terapéuticas) durante 7 días no provocaron preocupaciones sobre su seguridad. En estudios clínicos se han administrado dosis de dutasterida de 5 mg/día durante 6 meses sin que se observaran reacciones adversas adicionales en comparación con la dosis terapéutica de 0,5 mg/día.

No existe antídoto específico; en caso de sobredosis, se debe aplicar un tratamiento sintomático y de soporte.

Tamsulosina

Se han notificado casos de sobredosis aguda con clorhidrato de tamsulosina en dosis de 5 mg, que provocaron hipotensión arterial aguda (presión arterial sistólica de 70 mmHg), vómitos y diarrea. El tratamiento con infusión de líquidos permitió la mejoría del paciente el mismo día. En caso de hipotensión arterial aguda tras sobredosis de clorhidrato de tamsulosina, debe garantizarse el soporte cardiovascular. El paciente debe colocarse en posición horizontal para restablecer la presión arterial y normalizar la frecuencia cardíaca. Si esta medida no es eficaz, debe administrarse un sustituto del plasma y, si es necesario, agentes vasoconstrictores. Es necesario vigilar la función renal y aplicar un tratamiento de soporte general. La diálisis puede no ser eficaz, ya que el clorhidrato de tamsulosina se une casi por completo a las proteínas plasmáticas.

En caso de sobredosis, para prevenir la absorción, debe provocarse el vómito. Si se han ingerido grandes cantidades del medicamento, debe realizarse lavado gástrico, administrar carbón activado y un purgante, como por ejemplo sulfato de sodio.

Reacciones adversas

No se han realizado estudios clínicos con Duodart; sin embargo, se ha demostrado la bioequivalencia de Duodart en comparación con la administración conjunta de dutasterida y tamsulosina. La información sobre el uso combinado se obtuvo del estudio CombAT (combinación de Avodart y tamsulosina), en el cual se comparó la combinación de dutasterida 0,5 mg y tamsulosina 0,4 mg una vez al día durante 4 años frente a la monoterapia con cada uno de estos fármacos.

A continuación se incluye también información sobre las reacciones adversas de cada componente por separado (dutasterida y tamsulosina). No todas las reacciones adversas observadas con cada componente administrado individualmente se han notificado con el uso de Duodart; por lo tanto, se incluye en este prospecto la información sobre las reacciones adversas de los componentes individuales de Duodart.

Según los datos del estudio CombAT de 4 años de duración, el porcentaje de reacciones adversas identificadas por los investigadores durante el primer, segundo, tercer y cuarto año de tratamiento fue variable: 22 %, 6 %, 4 % y 2 % respectivamente en el grupo con terapia combinada dutasterida + tamsulosina; 15 %, 6 %, 3 % y 2 % en el grupo con monoterapia con dutasterida; y 13 %, 5 %, 2 % y 2 % en el grupo con monoterapia con tamsulosina. El mayor porcentaje de reacciones adversas en el grupo de terapia combinada durante el primer año de tratamiento se debió principalmente a una mayor incidencia de trastornos reproductivos, específicamente alteraciones de la eyaculación, observadas en este grupo.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥1 % durante el primer año de tratamiento, según los análisis de los estudios CombAT, REDUCE y otros ensayos clínicos de monoterapia con los componentes individuales de Duodart, se presentan en la siguiente tabla.

La información sobre las reacciones adversas de la tamsulosina se basa en datos disponibles en recursos médicos pertinentes. La frecuencia de estas reacciones puede aumentar con la administración concomitante de dutasterida y tamsulosina.

Frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas en estudios clínicos: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000). Las reacciones adversas clasificadas por sistemas orgánicos se presentan en orden decreciente de gravedad.

a Dutasterida + tamsulosina: en el estudio CombAT, la frecuencia de estas reacciones adversas disminuye cada año sucesivo del primero al cuarto.

b De estudios de monoterapia con dutasterida en la hiperplasia benigna de próstata.

c De la información principal sobre la seguridad de la tamsulosina para los países de la UE.

d Estudio REDUCE.

1 El término agrupado «insuficiencia cardíaca» incluye insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca aguda, shock cardiogénico, insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo, insuficiencia del ventrículo derecho, insuficiencia aguda del ventrículo derecho, insuficiencia ventricular, insuficiencia cardiopulmonar, cardiopatía congestiva.

2 Incluyendo hiperalgesia e hipertrofia mamaria.

3 Reacciones adversas relacionadas con alteraciones de la función sexual asociadas al tratamiento con dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. El efecto de la dutasterida sobre su duración es desconocido.

^ Incluyendo disminución del volumen del semen.

Datos de estudios poscomercialización

Durante la vigilancia poscomercialización, las reacciones adversas se han notificado espontáneamente, por lo que la frecuencia exacta de dichas reacciones es desconocida.

Monoterapia con dutasterida

Trastornos del sistema inmunitario

Frecuencia desconocida: reacciones alérgicas, incluyendo erupción cutánea, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema.

Trastornos psiquiátricos

Frecuencia desconocida: depresión.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: alopecia (principalmente pérdida del vello corporal), hipertricosis.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Frecuencia desconocida: dolor e hinchazón testicular.

Monoterapia con tamsulosina

De acuerdo con datos de vigilancia poscomercialización, durante cirugía de catarata y glaucoma, en algunos pacientes que previamente habían recibido bloqueantes alfa1, incluyendo tamsulosina, se ha observado el síndrome intraoperatorio de iris flácido (SIAF, una variante del síndrome de la pupila pequeña) (ver «Precauciones de uso»).

Durante el uso poscomercialización se han notificado además casos de fibrilación auricular, arritmias, taquicardia, disnea, epistaxis, trastornos visuales, incluyendo disminución de la agudeza visual, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa y sequedad de la mucosa oral, asociados al uso de tamsulosina.

Otros datos

Durante un estudio clínico (estudio REDUCE), en hombres tratados con dutasterida se observó una mayor frecuencia de aparición de cáncer de próstata (según la escala de Gleason 8-10) en comparación con el grupo placebo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»). No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de alto grado según Gleason.

De acuerdo con datos de estudios clínicos y de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de cáncer de mama en hombres (ver sección «Precauciones de uso»).

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Frascos opacos de polietileno de alta densidad, de color blanco, con tapas de polipropileno con sistema de seguridad contra apertura por niños, conteniendo 30 ó 90 cápsulas por frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Catalent Germany Schorndorf GmbH, Alemania /
Catalent Germany Schorndorf GmbH, Germany.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Steinbeisstr. 1 und 2, Schorndorf, Baden-Württemberg, 73614, Alemania /
Steinbeisstr. 1 und 2, Schorndorf, Baden-Wuerttemberg, 73614, Germany.