CUPRENIL®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Cuprenil® (Cuprenil®)

Composición:

Principio activo: penicilamina;

1 tableta contiene 250 mg de penicilamina;

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de patata, povidona, talco, estearato de magnesio, hipromelosa, polietilenglicol, dióxido de titanio (E 171), azorrubina (E 122).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas violeta-rosadas, redondas, biconvexas, recubiertas con película de superficie lisa, sin manchas ni daños.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antirreumáticos específicos. Código ATC M01C C01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica. La penicilamina es un fármaco sintético, producto del metabolismo de la penicilina; difiere de la cisteína por la presencia de dos grupos metilo. Forma compuestos complejos estables y solubles con iones de metales pesados, que se eliminan del organismo por la orina. Posee una elevada actividad de formación de complejos con iones de cobre, mercurio, plomo, hierro y calcio. La capacidad del medicamento para formar compuestos quelatos con cobre convierte a este fármaco en la elección principal para el tratamiento de la degeneración hepatolenticular (enfermedad de Wilson). Esta enfermedad se debe a un trastorno en el metabolismo del cobre que conduce a su acumulación en diversos órganos: cerebro, riñones, hígado y globo ocular. El medicamento Cuprenil® reduce la absorción de cobre desde los alimentos y favorece su eliminación desde los tejidos del organismo. Además, el fármaco es eficaz en casos graves de intoxicación por plomo y en intoxicaciones por otros metales pesados, incluyendo hierro y mercurio.

El mecanismo de acción de la penicilamina en la artritis reumatoide no está completamente esclarecido. La penicilamina reduce la concentración del factor reumatoide (IgM) y de los complejos de inmunoglobulinas en el suero sanguíneo y en el líquido sinovial, con una disminución leve de la concentración total de inmunoglobulinas en el suero.

In vitro, la penicilamina inhibe la actividad de los linfocitos T sin afectar a los linfocitos B.

La penicilamina ejerce un efecto antiurolítico. En pacientes con cistinuria, la penicilamina forma complejos con la cistina, dando lugar al disulfuro de penicilamina y cisteína, que es más soluble que la cistina y se elimina fácilmente por los riñones. Como consecuencia, la concentración de cistina en la orina disminuye significativamente, lo cual es de gran importancia en la prevención de cálculos de cistina. Con un tratamiento adecuado, los cálculos de cistina se disuelven progresivamente.

Farmacocinética. La penicilamina se absorbe fácilmente por el tracto gastrointestinal y alcanza su concentración máxima en sangre a las 2 horas. El medicamento Cuprenil® se metaboliza en dos fases: el período de semivida de la primera fase es de 1 hora y el de la segunda fase de 5 horas. El fármaco penetra en casi todos los tejidos del organismo. Aproximadamente el 80 % de Cuprenil® se elimina por heces y orina en las primeras 48 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Artritis reumatoide activa grave.
• Enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular).
• Cistinuria.
• Intoxicación por plomo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Lupus eritematoso sistémico.
• Embarazo (excepto en casos de enfermedad de Wilson en la embarazada) y período de lactancia.
• Anemia aplásica o agranulocitosis en la historia clínica asociadas con penicilamina.
• Artritis reumatoide con disfunción renal concurrente o previa en la historia clínica — debido al posible efecto negativo de la penicilamina sobre los riñones.
• Intoxicación crónica por plomo en caso de presencia radiológicamente confirmada de plomo en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con el medicamento puede iniciarse tras la eliminación del plomo del tracto gastrointestinal. Estudios en animales indican que la penicilamina puede ser ineficaz y peligrosa si durante su administración continúa la absorción excesiva de plomo en el organismo.
• Administración concomitante de medicamentos con oro, agentes antimaláricos, citostáticos, oxifenilbutazona o fenilbutazona, que, al igual que la penicilamina, pueden provocar reacciones adversas sobre el sistema hematopoyético y los riñones.
• Insuficiencia renal moderada o grave.
• Trombocitopenia grave relacionada con penicilamina.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El medicamento Cuprenil® aumenta la necesidad del organismo de vitamina B6.

La penicilamina es un antagonista de la piridoxina, incrementa la excreción urinaria de piridoxina, lo que puede provocar anemia o neuritis periférica.

El medicamento forma compuestos complejos con metales pesados; por ello, durante el tratamiento concomitante con medicamentos que contienen hierro, debe mantenerse un intervalo de 2 horas entre la administración de estos medicamentos y la penicilamina.

Cuprenil® no debe administrarse conjuntamente con medicamentos que suprimen la función de la médula ósea, tales como medicamentos con oro, agentes antimaláricos, citostáticos, oxifenilbutazona o fenilbutazona.

Los antiácidos reducen la absorción del medicamento.

La absorción oral de digoxina puede disminuir con la administración concomitante de penicilamina.

La administración concomitante de penicilamina con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) u otros agentes nefrotóxicos incrementa el riesgo de alteración de la función renal.

La penicilamina puede potenciar la discrasia sanguínea inducida por clozapina.

La absorción oral de penicilamina puede reducirse con la administración concomitante de zinc; asimismo, la absorción de zinc también puede disminuir con la administración de penicilamina.

Se han notificado casos de reactivación de flebitis con la administración concomitante de penicilamina y diazepam.

Se han notificado episodios de hipoglucemia inesperada en pacientes con diabetes tipo I, 6–8 semanas después del inicio del tratamiento con penicilamina para artritis reumatoide. Estos pacientes requirieron reducción de la dosis de insulina. Este fenómeno podría tener origen inmunológico.

El probenecid puede reducir los efectos terapéuticos de la penicilamina en la cistinuria. Se considera inadecuada la administración conjunta de penicilamina y probenecid en pacientes con hiperuricemia.

Características de aplicación.

Durante el tratamiento con Cuprenil®, es necesaria una supervisión constante por parte del médico. Durante el uso del medicamento, se debe realizar cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y posteriormente cada mes un análisis general de orina, un análisis morfológico de sangre con frotis y la determinación del número de plaquetas. Los pacientes deben ser informados sobre la posibilidad de presentar síntomas de granulocitopenia y trombocitopenia, tales como fiebre, dolor de garganta, escalofríos, equimosis petequiales y hemorragias. Si aparecen estos síntomas, se deben repetir los estudios mencionados anteriormente.

Generalmente, en la segunda o tercera semana desde el inicio del tratamiento, algunos pacientes pueden presentar fiebre como reacción al medicamento. La fiebre puede ir acompañada de erupción cutánea. La reacción alérgica de tipo III en forma de erupción generalmente cesa en varios días tras la suspensión del fármaco y rara vez reaparece al reiniciar su uso en dosis bajas.

Si aparecen prurito y erupción cutánea, se pueden utilizar medicamentos antihistamínicos.

Mucho menos frecuentemente (a los 6 meses o más tarde desde el inicio del tratamiento) se observa una reacción alérgica tardía en forma de erupción cutánea, que requiere la suspensión del medicamento.

La aparición de erupción medicamentosa con fiebre, dolor articular, aumento de los ganglios linfáticos y otros síntomas alérgicos generalmente requiere la suspensión del medicamento.

Los pacientes alérgicos a la penicilina pueden estar sensibilizados al penicilamina (sensibilización cruzada). La posibilidad de efectos adversos provocados por la contaminación del penicilamina con trazas de penicilina durante el proceso de fabricación queda excluida, ya que actualmente el penicilamina se produce sintéticamente y no mediante la escisión de la penicilina.

Debido al efecto del penicilamina sobre el colágeno y la elastina, antes de una intervención quirúrgica programada, la dosis diaria del medicamento debe reducirse a 250 mg. El tratamiento con dosis altas solo puede reanudarse tras la completa cicatrización de las heridas postoperatorias.

En algunos pacientes que toman penicilamina pueden presentarse trastornos como anemia aplásica, agranulocitosis, trombocitopenia, síndrome de Goodpasture y miastenia.

Durante el tratamiento con este medicamento puede aparecer proteinuria y hematuria, lo que puede ser un indicio del inicio de glomerulonefritis, que podría conducir al síndrome nefrótico. Se debe establecer un seguimiento en estos pacientes. En algunos pacientes, los síntomas de proteinuria pueden desaparecer sin necesidad de suspender el medicamento, mientras que en otros se debe interrumpir el tratamiento con penicilamina. Ante la aparición de proteinuria y hematuria, el médico debe asegurarse de que los síntomas de afectación glomerular están relacionados con el tratamiento.

Si durante el tratamiento con penicilamina en pacientes con enfermedad de Wilson o cistinuria se observan cambios en la orina, se debe evaluar la relación riesgo-beneficio del tratamiento continuado. En el tratamiento de la cistinuria con penicilamina se recomienda realizar anualmente una exploración radiológica de los riñones y del sistema urinario para detectar rápidamente la presencia de nefrolitos. Las piedras de cistina pueden formarse rápidamente, a veces en un período de 6 meses.

A pesar de la escasez de datos sobre casos de colestasis intrahepática y hepatitis tóxica, se recomienda realizar cada 6 meses, durante todo el período de tratamiento, pruebas funcionales hepáticas.

Aunque la aparición de bronquitis aguda es rara, se debe advertir a los pacientes que informen inmediatamente al médico si presentan síntomas como disnea durante el esfuerzo físico, tos de etiología desconocida o sibilancias. Se debe considerar la necesidad de realizar una prueba funcional pulmonar.

Se han descrito casos de síndrome miasténico que, en ocasiones, han conducido al desarrollo de miastenia gravis. La ptosis palpebral, diplopía y debilidad de los músculos oculares son frecuentemente síntomas precoces de miastenia. Los síntomas de miastenia generalmente desaparecen tras la suspensión del penicilamina.

Si aparece pénfigo, el tratamiento con penicilamina debe suspenderse. El tratamiento del pénfigo incluye altas dosis de corticosteroides, en monoterapia o a veces combinadas con agentes inmunosupresores. Generalmente, el tratamiento continúa durante varias semanas o meses, y en algunos casos − más de 1 año.

Los pacientes que han suspendido el tratamiento con medicamentos de oro debido a reacciones adversas graves pertenecen al grupo de riesgo elevado de presentar reacciones adversas durante el tratamiento con penicilamina.

Si el tratamiento con penicilamina se ha interrumpido por cualquier motivo, debe reiniciarse con dosis bajas y aumentarse progresivamente hasta alcanzar la dosis terapéutica eficaz.

Un control especialmente riguroso es necesario en pacientes de edad avanzada. Se ha observado una mayor toxicidad en esta categoría de pacientes, independientemente de la función renal.

Puede ocurrir pérdida reversible del gusto. No se recomiendan suplementos minerales para superar este fenómeno.

Se han registrado empeoramientos de la sintomatología neurológica en la enfermedad de Wilson (distonía, rigidez, temblor, disartria) tras el uso de penicilamina. Esto puede ser consecuencia de una redistribución del cobre desde el hígado hacia el cerebro.

Puede ocurrir aumento de las mamas tanto en mujeres como en hombres, como una complicación rara del tratamiento con penicilamina. El danazol se ha utilizado con éxito para tratar este fenómeno si no desaparece tras la suspensión del tratamiento.

La administración concomitante de AINE y otros medicamentos nefrotóxicos aumenta el riesgo de daño renal.

Si al paciente se le recomienda tratamiento con hierro oral, digoxina o antiácidos, debe mantenerse un intervalo de 2 horas tras la toma de penicilamina.

Los medicamentos antihistamínicos, la administración de esteroides o la reducción temporal de la dosis permiten controlar el riesgo de reacciones alérgicas.

Si se suspenden los medicamentos de oro por falta de eficacia, el uso de Cuprenil® puede iniciarse tras 6 meses.

Debe tenerse precaución al administrar Cuprenil® junto con agentes antiinflamatorios u otros medicamentos que puedan causar alteraciones en la función de la médula ósea.

En pacientes con artritis reumatoide, el tratamiento con penicilamina debe suspenderse si se desarrolla macrohematuria o microhematuria persistente de etiología desconocida.

En algunos pacientes puede observarse un resultado positivo en la prueba de anticuerpos antinucleares (ANA), y en algunos de ellos puede diagnosticarse lupus eritematoso. El lupus como síndrome, similar al lupus inducido por fármacos, puede estar asociado con otros medicamentos. El lupus eritematoso como síndrome no está necesariamente relacionado con hipocomplementemia y puede presentarse sin nefropatía. Un resultado positivo en la prueba de ANA no es una condición obligatoria para suspender el tratamiento. Sin embargo, se debe tener en cuenta la posibilidad de desarrollar lupus eritematoso como síndrome en el futuro.

En algunos pacientes pueden desarrollarse úlceras en la cavidad bucal, que a veces presentan aspecto de estomatitis aftosa. También se han notificado casos de queilitis, glossitis y gingivoestomatitis. Estas úlceras orales suelen estar relacionadas con la dosis y pueden requerir una reducción de la misma, pero no justifican la suspensión del medicamento.

Debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve.

Tras cualquier cambio en la dosificación, se debe realizar un análisis completo de sangre (incluyendo el nivel de plaquetas) y orina.

El tratamiento debe suspenderse si se observa una disminución en el número de leucocitos o plaquetas, o si aparece proteinuria progresiva o hematuria grave.

Debido a que el penicilamina aumenta la necesidad del organismo de vitamina B6, puede administrarse piridoxina a una dosis de 25 mg diarios durante un período prolongado, especialmente si el paciente sigue una dieta restrictiva.

Este medicamento contiene monohidrato de lactosa. No debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa. Cuprenil® contiene azorrubina (E 122), que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No se han realizado estudios controlados en mujeres embarazadas. El penicilamina produce alteraciones esqueléticas y fisura palatina en ratas cuando se administra en dosis seis veces superiores a la dosis máxima recomendada en humanos.

Uso durante el embarazo según indicación

Artritis reumatoide en fase activa. Este medicamento no se recomienda en mujeres embarazadas con artritis reumatoide, ya que se han notificado malformaciones congénitas en hijos de madres que recibieron tratamiento con penicilamina durante el embarazo.

Cistinuria. Este medicamento no se recomienda en mujeres embarazadas con cistinuria, ya que se han notificado malformaciones congénitas en hijos de madres que recibieron tratamiento con penicilamina durante el embarazo.

Enfermedad de Wilson. A pesar de que no se han observado defectos de desarrollo en recién nacidos cuyas madres recibieron tratamiento con penicilamina durante el embarazo, se recomienda reducir la dosis diaria a 1000 mg. En caso de cesárea programada, la dosis diaria del medicamento debe reducirse a 250 mg durante las últimas seis semanas de embarazo y tras la operación hasta la completa cicatrización de la herida postoperatoria.

Lactancia.

No existen datos sobre la excreción del medicamento en la leche materna. No se recomienda su uso durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento se considera seguro y no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

El régimen de dosificación depende de las indicaciones. El medicamento Cuprenil® se toma al menos 30 minutos antes de las comidas.

Artritis reumatoide y artritis reumatoide juvenil

Adultos − 125–250 mg por día durante el primer mes de tratamiento. Posteriormente, la dosis se incrementa durante 4–12 semanas en 125–250 mg hasta alcanzar la remisión, tras lo cual se administra la dosis mínima eficaz. Si tras 12 meses de tratamiento no se logra un efecto terapéutico, debe suspenderse el uso del medicamento.

La dosis de mantenimiento suele ser de 500–750 mg por día. La dosis no debe exceder 1,5 g del medicamento por día. Tras alcanzar una remisión sostenida durante 6 meses, se recomienda reducir gradualmente la dosis del medicamento en 125–250 mg cada 12 semanas.

Pacientes de edad avanzada − la dosis inicial no debe exceder 125 mg por día durante el primer mes de tratamiento. Posteriormente, la dosis puede aumentarse cada 4–12 semanas en 125 mg hasta alcanzar la remisión. La dosis no debe exceder 1 g del medicamento por día.

Niños − la dosis de mantenimiento suele ser de 15–20 mg/kg de peso corporal por día. La dosis inicial es de 2,5–5 mg/kg de peso corporal por día, que puede aumentarse progresivamente cada 4 semanas durante 3–6 meses hasta alcanzar la dosis mínima eficaz.

Enfermedad de Wilson

Adultos − 1,5–2 g del medicamento por día en varias tomas. Tras alcanzar la remisión de la enfermedad, la dosis puede reducirse a 0,75 g o 1,0 g por día. A los pacientes con balance negativo de cobre se les debe administrar la dosis mínima eficaz del medicamento.

La dosis de 2 g por día no debe administrarse por más de 1 año.

Pacientes de edad avanzada − 20 mg/kg de peso corporal por día en varias tomas. La dosis debe ajustarse para alcanzar la remisión de la enfermedad y mantener un balance negativo de cobre.

Niños − habitualmente 20 mg/kg de peso corporal por día en 2–3 tomas, 1 hora antes de las comidas. Para niños a partir de 12 años, la dosis habitual del medicamento suele ser de 0,75–1 g por día. Dosis mínima − 500 mg por día.

Cistinuria

Es conveniente establecer la dosis mínima eficaz tras la determinación cuantitativa de la concentración de aminoácidos en la orina mediante cromatografía.

Disolución de cálculos de cistina

Adultos − 1–3 g por día en varias tomas. Se debe mantener la concentración de cistina en orina por debajo de 200 mg/l.

Prevención de cálculos de cistina

Adultos − 0,5–1 g por día hasta alcanzar una concentración de cistina en orina inferior a 300 mg/l.

A pacientes de edad avanzada se les administra la dosis mínima hasta alcanzar una concentración de cistina en orina inferior a 200 mg/l.

Niños − de 20 a 30 mg/kg/día en 2–3 tomas, 1 hora antes de las comidas. La dosis debe ajustarse hasta alcanzar una concentración de cistina en orina inferior a 200 mg/l.

Nota. Durante el tratamiento se recomienda ingerir una gran cantidad de líquidos, no menos de 3 litros por día. El paciente debe beber 0,5 litros de agua antes de acostarse y otros 0,5 litros durante la noche, cuando la orina está más concentrada y más ácida que durante el día. Generalmente, cuanto más líquido beba el paciente, menor será su necesidad de penicilamina.

También se recomienda una dieta baja en metionina para minimizar la formación de cistina, pero debido al bajo contenido de proteínas, esta dieta no se recomienda para niños en período de crecimiento ni para mujeres embarazadas.

Intoxicación por plomo

Adultos − 1–1,5 g por día en varias tomas hasta reducir el nivel de plomo en orina a 0,5 mg/día.

Pacientes de edad avanzada − 20 mg/kg de peso en varias tomas hasta reducir el nivel de plomo en orina a 0,5 mg/día.

Niños − este medicamento debe usarse en niños si la concentración de plomo en sangre es inferior a 45 mg/dl. La dosis diaria total debe ser de 15 a 20 mg/kg en 2–3 tomas.

Niños. El medicamento en esta presentación se administra a niños a partir de 12 años según lo indicado en la sección «Vía de administración y dosis».

Sobredosificación.

No se han descrito casos de intoxicación aguda por penicilamina. Sin embargo, en dosis terapéuticas el medicamento puede provocar diversas reacciones adversas no deseadas.

Síntomas. Pueden presentarse reacciones alérgicas agudas, especialmente al comienzo del tratamiento.

Puede ocurrir sensibilización cruzada con penicilina.

Tratamiento. El tratamiento es sintomático.

Reacciones alérgicas: se suspende el uso del medicamento y se administran corticosteroides; posteriormente, se reanuda la penicilamina comenzando con dosis mínimas, aumentando progresivamente hasta alcanzar las dosis terapéuticas eficaces.

Déficit de hierro y vitamina B6: se corrige la deficiencia de hierro y vitamina B6.

Alteraciones del gusto: se administran 5–10 mg de cobre por día en forma de 5–10 gotas de solución al 4% de CuSO4**·**5H2O en jugo de frutas, divididas en dos tomas.

No debe administrarse cobre a pacientes con enfermedad de Wilson.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas se ha definido de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Trastornos del sistema respiratorio, tórax y mediastino. Rara: bronquitis crónica.

Trastornos del sistema hepatobiliar. Rara: ictericia colestásica.

Trastornos del oído y del laberinto. Rara: acúfenos.

Trastornos del sistema inmunitario. Frecuente: reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos del sistema osteoarticular y del tejido conjuntivo. Frecuente: artralgia. Rara: miastenia grave (myasthenia gravis), síndrome lúpico.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Frecuente: trombocitopenia, aumento de los ganglios linfáticos. Poco frecuente: agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia.

Trastornos de los riñones y del aparato urinario. Frecuente: glomerulonefritis, infección del tracto urinario. Rara: síndrome de Goodpasture.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Frecuente: erupción cutánea, urticaria, eritema, prurito. Rara: dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), penfigoide, edema.

Trastornos del ojo. Rara: neuritis óptica.

Trastornos gastrointestinales. Frecuente: estomatitis. Rara: pancreatitis, recurrencia de úlcera péptica gástrica.

Trastornos generales. Frecuente: fiebre.

Además, durante el uso de penicilamina pueden observarse las siguientes reacciones adversas:

Trastornos gastrointestinales: úlceras en la cavidad oral, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis aftosa, glossitis, pérdida total o alteración del gusto, colitis aguda, úlceras ileales, estenosis, elastosis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: pseudoxantoma elástico, debilidad de la piel, lupus eritematoso inducido por penicilamina, alteraciones del metabolismo del colágeno y elastina (pénfigoide, dermatomiositis, efectos negativos sobre el cabello, aumento de la fragilidad de la piel, lesiones hemorrágicas, arrugas y flacidez cutánea), liquen plano oral, alopecia, síndrome de Stevens-Johnson, epidermólisis ampollosa, reacciones tipo lupus (erupción eritematosa, aparición de anticuerpos antinucleares y anti-DNA).

Trastornos del sistema osteoarticular y del tejido conjuntivo: artritis reumatoide, artritis séptica, dolor en la espalda y en la región lumbar, polimiositis (rara vez con afectación cardíaca), dermatomiositis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: agranulocitosis y anemia aplásica con desenlace letal, mielotoxicidad y mielosupresión, púrpura trombocitopénica, eosinofilia.

Trastornos del sistema nervioso: empeoramiento de los síntomas neurológicos de la enfermedad de Wilson (distonía, rigidez, disartria), polineuritis reversible (relacionada con déficit de piridoxina), polineuritis, neuropatías sensitivas y motoras, miastenia (incluyendo ptosis, diplopía, debilidad generalizada, debilidad de los músculos respiratorios).

Trastornos del sistema hepatobiliar: colestasis intrahepática, hepatotoxicidad.

Trastornos de los riñones y del aparato urinario: nefritis, hematuria, proteinuria, glomerulonefritis, síndrome nefrótico.

Trastornos del sistema respiratorio, tórax y mediastino: alveolitis alérgica, neumonitis intersticial, alveolitis fibrosante difusa, hemorragias pulmonares, rinitis, sinusitis.

Trastornos del sistema cardiovascular: bloqueo cardíaco, síndrome de Adams-Stokes, miocarditis con desenlace letal.

Trastornos del sistema reproductivo: aumento de las glándulas mamarias con desarrollo de galactorrea (en mujeres).

Trastornos del ojo: blefaritis.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 100 comprimidos en un frasco; 1 frasco por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Teva Operations Poland Sp. z o.o.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Calle Mogilska 80, 31-546 Cracovia, Polonia.