CANDIVOR

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CANDIVOR (CANDIVOR)

Composición:

Principio activo: voriconazol (voriconazole);

1 frasco contiene 200 mg de voriconazol;

Excipiente: éter sulfobutilónico sódico de betadex.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: masa liofilizada de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol.

Código ATC J02A C03.

Propiedades farmacológicas

Mecanismo de acción. El voriconazol es una sustancia antifúngica triazólica. Su mecanismo de acción principal consiste en la inhibición de la reacción de desmetilación del 14α-lanosterol, mediada por el citocromo P450 fúngico, que es el paso clave en la biosíntesis del ergosterol. La acumulación del 14α-metil-esterol se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en las membranas de las células fúngicas y podría ser responsable de la actividad antifúngica del voriconazol. Se ha demostrado que el voriconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los sistemas enzimáticos del citocromo P450 en diversas especies de mamíferos.

Farmacocinética/farmacodinámica. En el transcurso de 10 estudios terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima para cada paciente individual fue de 2425 ng/ml (rango intercuartílico 1193–4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rango intercuartílico 2027–6302 ng/ml), respectivamente. No se estableció una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas medias, máximas o mínimas de voriconazol y la eficacia en los estudios terapéuticos ni en los estudios de profilaxis.

Los estudios han mostrado una relación positiva entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y alteraciones en las pruebas de función hepática y trastornos visuales. No se ha establecido un ajuste de dosis en los estudios de profilaxis.

Eficacia clínica y seguridad. El voriconazol demuestra in vitro un amplio espectro de actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo la especie resistente a fluconazol C. krusei y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y actividad fungicida frente a todas las especies estudiadas de Aspergillus. Además, el voriconazol demuestra in vitro actividad fungicida frente a hongos patógenos emergentes, incluyendo especies como Scedosporium o Fusarium, cuya sensibilidad a los antifúngicos existentes es limitada.

La eficacia clínica (definida como respuesta parcial o completa) del voriconazol ha sido demostrada frente a diversas especies de Aspergillus, incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; diversas especies de Candida, incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis; un número limitado de cepas de las especies C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii; diversas especies de Scedosporium, incluyendo S. apiospermum, S. prolificans; y diversas especies de Fusarium.

Otras infecciones fúngicas frente a las cuales el voriconazol es eficaz (a menudo con respuesta parcial o completa) incluyen infecciones aisladas causadas por diversas especies de Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, diversas especies de Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, diversas especies de Penicillium, incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, y diversas especies de Trichosporon, incluyendo infecciones causadas por T. beigelii.

La actividad in vitro frente a cepas clínicas se ha observado para diversas especies de Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, con inhibición de la mayoría de las cepas a concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 µg/ml.

Se ha demostrado actividad in vitro del fármaco frente a diversas especies de Curvularia y diversas especies de Sporothrix, aunque la relevancia clínica de esta actividad aún no ha sido determinada.

Puntos de control. Antes de iniciar el tratamiento, es necesario obtener muestras para cultivo fúngico y realizar otros estudios de laboratorio pertinentes (serológicos, histopatológicos) para aislar e identificar los microorganismos patógenos responsables de la infección. El tratamiento puede iniciarse antes de disponer de los resultados de los cultivos y estudios de laboratorio; sin embargo, tan pronto como estén disponibles dichos resultados, se debe ajustar adecuadamente la terapia etiológica.

Las especies que con mayor frecuencia causan enfermedades infecciosas en humanos incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, para todas las cuales la concentración inhibitoria mínima (CIM) de voriconazol es inferior a 1 mg/l.

Sin embargo, la actividad in vitro del voriconazol frente a diferentes especies de Candida no es uniforme. En particular, para C. glabrata, la CIM del voriconazol es proporcionalmente mayor en cepas resistentes a fluconazol que en cepas sensibles a fluconazol. Por lo tanto, se debe hacer todo lo posible por identificar la especie de Candida a nivel específico. Si están disponibles los resultados de pruebas de sensibilidad del microorganismo frente a antifúngicos, los datos sobre la CIM pueden interpretarse utilizando los criterios de puntos de corte de sensibilidad establecidos por el Comité Europeo para la Evaluación de Antimicrobianos (EUCAST).

Tabla 1

Puntos de corte de sensibilidad EUCAST

Experiencia clínica de uso. En el marco de esta sección, el resultado satisfactorio del uso del medicamento se definió como respuesta completa o parcial.

Infecciones causadas por Aspergillus: eficacia en pacientes con aspergilosis de pronóstico desfavorable. Voriconazol demuestra actividad fungicida in vitro frente a diversas especies de Aspergillus. La eficacia de voriconazol y sus ventajas respecto a la supervivencia de los pacientes en comparación con el fármaco de referencia anfotericina B como terapia de primera línea en aspergilosis invasiva aguda se demostró en un estudio abierto, aleatorizado y multicéntrico con 277 pacientes inmunodeprimidos, que recibieron tratamiento durante 12 semanas. Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguido de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días. La vía de administración podía cambiarse posteriormente a vía oral con una dosis de 200 mg cada 12 horas. La mediana de duración del tratamiento intravenoso con voriconazol fue de 10 días (2–85 días). Tras la terapia intravenosa, la mediana de duración del tratamiento oral con voriconazol fue de 76 días (2–232 días).

Una respuesta global satisfactoria (desaparición completa o parcial de todos los síntomas, signos y hallazgos radiológicos/broncoscópicos asociados presentes antes del inicio del tratamiento) se observó en el 53 % de los pacientes que recibieron voriconazol, en comparación con el 31 % de los pacientes que recibieron el fármaco de comparación. La supervivencia de los pacientes durante el período de 84 días con voriconazol fue estadísticamente significativamente mayor que con el fármaco de comparación, y se demostraron ventajas clínicas y estadísticamente significativas de voriconazol tanto en cuanto al tiempo hasta el fallecimiento como al tiempo hasta la interrupción del tratamiento debido a su toxicidad. Este estudio confirmó los resultados de un estudio prospectivo previo, en el que se obtuvo un resultado positivo del uso del medicamento en pacientes con factores de riesgo de pronóstico desfavorable, incluyendo la reacción de injerto contra huésped y especialmente infecciones cerebrales (generalmente asociadas con una mortalidad del 100 %). En estos estudios, el medicamento se evaluó en el tratamiento de aspergilosis de senos paranasales, aspergilosis cerebral, pulmonar y diseminada en pacientes trasplantados de médula ósea y órganos parenquimatosos, así como en pacientes con enfermedades hematológicas malignas, tumores malignos y SIDA.

Candidemia en pacientes sin neutropenia. La eficacia de voriconazol en comparación con el esquema de tratamiento con anfotericina B seguido de fluconazol como terapia de primera línea en candidemia se demostró en un estudio comparativo abierto. Participaron en el estudio 370 pacientes sin neutropenia (de 12 años o más) con candidemia documentada, de los cuales 248 recibieron tratamiento con voriconazol. Nueve pacientes del grupo que recibió voriconazol y cinco pacientes del grupo que recibió anfotericina B seguida de fluconazol también tenían infecciones micológicamente confirmadas en tejidos profundos. Los pacientes con insuficiencia renal no fueron incluidos en el estudio. La mediana de duración del tratamiento en ambos grupos estudiados fue de 15 días. Según el análisis primario, la respuesta favorable al tratamiento, según evaluación del comité de revisión de datos del estudio ciego, se definió como la desaparición/disminución de todos los signos y síntomas clínicos de la infección junto con la erradicación de Candida de la sangre y de los sitios de tejidos profundos infectados a las 12 semanas tras la finalización del tratamiento. Los resultados de los pacientes que no pudieron evaluarse a las 12 semanas tras la finalización del tratamiento se consideraron desfavorables. Según este análisis, la respuesta favorable al tratamiento se observó en el 41 % de los pacientes en ambos grupos de tratamiento.

En el análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del comité de revisión de datos del estudio en el último punto de tiempo evaluable (finalización del tratamiento o a las 2, 6 o 12 semanas tras la finalización del tratamiento), la frecuencia de respuesta favorable al tratamiento con voriconazol y con anfotericina B seguida de fluconazol fue del 65 % y del 71 %, respectivamente. La frecuencia de resultado favorable al tratamiento según evaluación de los investigadores en cada uno de estos puntos de tiempo evaluable se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2

Infecciones graves refractarias causadas por especies de Candida. En un estudio clínico participaron 55 pacientes con infecciones sistémicas graves y refractarias causadas por especies de Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de candidiasis invasiva), en los que el tratamiento antifúngico previo, incluyendo fluconazol, había sido ineficaz. Se observó una respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 24 pacientes (15 con respuesta completa y 9 con respuesta parcial). Entre los pacientes infectados con cepas resistentes al fluconazol no pertenecientes a la especie Candida albicans, se observó un resultado favorable con voriconazol en 3 de 3 pacientes infectados con C. krusei (respuesta completa en todos) y en 6 de 8 pacientes infectados con C. glabrata (respuesta completa en 5 y parcial en 1). Los datos sobre eficacia clínica se vieron respaldados por datos limitados sobre sensibilidad in vitro de los agentes patógenos al fármaco.

Infecciones causadas por distintas especies de Scedosporium y Fusarium. Se ha demostrado eficacia de voriconazol frente a estos hongos patógenos raros:

• Especies de Scedosporium: se observó una respuesta favorable al tratamiento con voriconazol en 16 de 28 pacientes infectados con S. apiospermum (respuesta completa en 6 pacientes, parcial en 10) y en 2 de 7 pacientes infectados con S. prolificans (ambos con respuesta parcial). Además, se observó una respuesta favorable en 1 de 3 pacientes infectados con más de un organismo patógeno, incluyendo distintas especies de Scedosporium;
• Especies de Fusarium: el tratamiento con voriconazol fue exitoso en 7 de 17 pacientes (3 respuestas completas, 4 parciales). En 3 de estos 7 pacientes se observó una infección ocular, en 1 una infección de los senos paranasales y 3 pacientes presentaban una infección diseminada. Otros 4 pacientes con fusariosis estaban infectados con múltiples patógenos; en 2 de estos pacientes se observó un resultado favorable del tratamiento.

La mayoría de los pacientes que recibieron voriconazol para el tratamiento de estas infecciones fúngicas raras presentaban intolerancia o resistencia a los agentes antifúngicos previamente utilizados.

Prevención primaria de infecciones fúngicas invasivas: eficacia en receptores de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TPCH) sin infección fúngica invasiva (IFI) previamente confirmada o sospechada. Voriconazol se comparó con itraconazol como agente para prevención primaria en un estudio comparativo, abierto y multicéntrico en adultos y adolescentes receptores de TPCH alogénico, sin IFI previamente confirmada o sospechada. El éxito se definió como la capacidad de continuar la profilaxis con el fármaco en estudio durante 100 días tras el TPCH (sin interrupciones superiores a 14 días) y la supervivencia sin IFI confirmada o sospechada durante 180 días tras el TPCH. A la población modificada de "intención de tratar" (ITT) se incluyeron 465 receptores de TPCH alogénico, de los cuales el 45 % de los pacientes tenían leucemia mieloide aguda (LMA). De todos los pacientes, el 58 % recibieron regímenes de acondicionamiento mieloablativos. La profilaxis con el fármaco en estudio comenzó inmediatamente tras el TPCH: 224 pacientes recibieron voriconazol y 241 recibieron itraconazol. La duración media de la profilaxis con el fármaco en estudio en la población ITT fue de 96 días para voriconazol y 68 días para itraconazol.

Los índices de eficacia y otros puntos finales secundarios se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

* Punto final primario del estudio.

** Diferencia en las proporciones, valor del IC del 95 % y valor de p, obtenidos tras ajuste por aleatorización.

Los indicadores de aparición de infección fúngica invasiva hasta el día 180 y el punto final primario del estudio, es decir, «eficacia al día 180», en pacientes con leucemia mieloide aguda y acondicionamiento, se presentan en la tabla 4.

Tabla 4

Leucemia mieloide aguda

* Punto final primario del estudio.

** Se demuestra una eficacia no inferior con un margen del 5 %.

*** La diferencia en las razones y el IC del 95 % se obtuvieron después del ajuste por aleatorización.

Tabla 5

Regimen de acondicionamiento mieloablativo

* Punto final primario del estudio.

** Se demuestra una eficacia no inferior con un margen del 5 %.

*** Diferencia en las proporciones y IC del 95 % obtenidos tras ajuste por aleatorización.

Profilaxis secundaria de IFI: eficacia en receptores de TGHCT con IFI previamente confirmada o sospechada. Voriconazol se estudió como agente para profilaxis secundaria en un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico, en adultos receptores de TGHCT alogénico con IFI previamente confirmada o sospechada. El punto final primario fue la frecuencia de aparición de IFI previamente confirmadas o sospechosas durante el primer año tras el TGHCT. El grupo ITT incluyó a 40 pacientes con IFI previas, incluyendo 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otros tipos de infección fúngica invasiva. La duración media de la profilaxis con el fármaco en el grupo ITT fue de 95,5 días.

IFI previamente confirmadas o sospechosas ocurrieron en el 7,5 % (3/40) de los pacientes durante el primer año tras el TGHCT, incluyendo un caso de candidemia, un caso de escedosporiosis (ambos fueron recidivas de IFI previas) y un caso de zigomicosis. La tasa de supervivencia al día 180 fue del 80,0 % (32/40) y al año fue del 70,0 % (28/40).

Duración del tratamiento. Durante los estudios clínicos, 705 pacientes recibieron voriconazol durante más de 12 semanas y 164 pacientes durante más de 6 meses.

Pacientes pediátricos. 53 pacientes pediátricos de 2 a 18 años recibieron tratamiento con voriconazol en dos estudios clínicos prospectivos, abiertos, no comparativos y multicéntricos. En un estudio participaron 31 pacientes con aspergilosis invasiva posible, confirmada o probable, de los cuales 14 tenían aspergilosis invasiva confirmada o probable. Estos pacientes se incluyeron en los análisis de eficacia del conjunto de datos modificados por intención de tratar (mITT). En el segundo estudio participaron 22 pacientes con candidiasis invasiva, incluyendo candidemia y candidiasis esofágica, que requerían tratamiento primario o de rescate. De estos pacientes, 17 se incluyeron en los análisis de eficacia del conjunto de datos mITT. En pacientes con aspergilosis invasiva, la tasa global de respuesta al cabo de 6 semanas fue del 64,3 % (9 de 14); la tasa de respuesta global en pacientes de 2 a 12 años fue del 40 % (2 de 5) y en pacientes de 12 a 18 años fue del 77,8 % (7 de 9). En pacientes con candidemia, la tasa de respuesta global al final del tratamiento fue del 85,7 % (6 de 7), y en pacientes con candidiasis esofágica fue del 70 % (7 de 10). La tasa global de respuesta (en pacientes con candidemia y candidiasis esofágica combinados) fue del 88,9 % (8 de 9) en pacientes de 2 a 12 años y del 62,5 % (5 de 8) en pacientes de 12 a 18 años.

Estudios clínicos para evaluar el intervalo QTc. Se realizó un estudio cruzado, aleatorizado, controlado con placebo, con administración única del fármaco en voluntarios sanos para evaluar el efecto del fármaco investigado sobre el intervalo QTc. Durante el estudio se utilizaron tres dosis de voriconazol y ketoconazol por vía oral. La prolongación media máxima corregida respecto al placebo del intervalo QTc respecto al valor basal fue de 5,1, 4,8 y 8,2 ms tras la administración de 800, 1200 y 1600 mg de voriconazol, respectivamente, y de 7,0 ms tras la administración de 800 mg de ketoconazol. En ningún participante se observó una prolongación del intervalo QTc ≥ 60 ms respecto al valor basal. No se observó en ningún participante un exceso del umbral potencialmente clínicamente relevante de 500 ms.

Farmacocinética

Característica farmacocinética general

La farmacocinética de voriconazol se estudió en voluntarios sanos, grupos especiales de pacientes y pacientes enfermos. Tras la administración oral de dosis de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo elevado de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas de tejidos linfáticos y hematopoyéticos), las características farmacocinéticas estudiadas, es decir, velocidad y uniformidad de absorción, acumulación y naturaleza no lineal de la farmacocinética, fueron similares a las observadas en voluntarios sanos.

La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a su intenso metabolismo. Al aumentar la dosis, la exposición aumenta más que proporcionalmente. Se calcula que al aumentar la dosis oral de 200 mg a 300 mg dos veces al día, la exposición (área bajo la curva concentración-tiempo [AUCτ]) aumenta aproximadamente 2,5 veces. Una dosis oral de carga de 200 mg (o 100 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a 3 mg/kg por vía intravenosa. Una dosis oral de carga de 300 mg (o 150 mg en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg) alcanza una exposición equivalente a 4 mg/kg por vía intravenosa. Tras la administración de dosis de carga de voriconazol por vía oral o intravenosa, las concentraciones plasmáticas cercanas al estado de equilibrio se alcanzan dentro de las primeras 24 horas de tratamiento. Si no se utiliza el régimen de dosis de carga, tras la administración múltiple de voriconazol dos veces al día, la acumulación con concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanza en la mayoría de los pacientes al sexto día.

Absorción. Voriconazol se absorbe rápidamente y casi completamente tras la administración oral, alcanzando la concentración máxima (Cmáx) a las 1-2 horas tras la dosis. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras la administración oral es del 96 %. Tras la administración múltiple de voriconazol con alimentos ricos en grasas, los niveles de Cmáx y AUCτ disminuyeron un 34 % y un 24 %, respectivamente. Los cambios en el pH del jugo gástrico no afectan la absorción de voriconazol.

Distribución. El volumen de distribución de voriconazol en estado de equilibrio se estima en 4,6 l/kg, lo que indica una amplia distribución en los tejidos. La unión de voriconazol a las proteínas plasmáticas se estima en un 58 %. Voriconazol se detectó en todas las muestras de líquido cefalorraquídeo obtenidas de 8 pacientes en el marco de un programa de investigación con fines benéficos.

Metabolismo. Estudios in vitro demostraron que voriconazol es metabolizado por las isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 del citocromo P450. Voriconazol presenta una alta variabilidad interindividual en su farmacocinética.

Estudios in vivo demostraron que CYP2C19 desempeña un papel importante en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima presenta polimorfismo genético. Por ejemplo, se espera que entre el 15 % y el 20 % de los pacientes de raza mongoloide sean metabolizadores lentos del fármaco. Entre individuos de raza caucásica y negra, la proporción de metabolizadores lentos es del 3 % al 5 %. Estudios realizados con voluntarios sanos de raza caucásica y mongoloide (japoneses) demostraron que en los «metabolizadores lentos» de voriconazol, la AUCτ del fármaco es aproximadamente 4 veces mayor que en el grupo de comparación, los «metabolizadores rápidos homocigotos». Los «metabolizadores rápidos heterocigotos» de voriconazol presentan una exposición media del fármaco aproximadamente 2 veces mayor que en el grupo de comparación, los «metabolizadores rápidos homocigotos».

El principal metabolito de voriconazol es el N-óxido, que representa el 72 % de todos los metabolitos marcados con isótopo radiactivo que circulan en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima y no influye en la eficacia global de voriconazol.

Excreción. Voriconazol se elimina del organismo mediante metabolismo hepático; menos del 2 % de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina.

Tras la administración múltiple intravenosa de voriconazol marcado con isótopo radiactivo, se detectó aproximadamente el 80 % de la radiactividad en la orina, y tras la administración múltiple oral, el 83 %. La mayor parte (> 94 %) de las sustancias radiactivas se eliminó del organismo durante las primeras 96 horas, tanto tras la administración intravenosa como oral.

La duración de la semivida de eliminación de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas tras la administración oral de 200 mg. Debido a la farmacocinética no lineal, la semivida no se utiliza para evaluar la acumulación o eliminación de voriconazol.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Sexo. En un estudio de administración múltiple oral de voriconazol, los niveles de Cmáx y AUCτ en mujeres jóvenes sanas fueron un 83 % y un 113 % más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). En el mismo estudio no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre estos parámetros en hombres y mujeres mayores sanos (≥ 65 años). En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo de los participantes. Los perfiles de seguridad y las concentraciones plasmáticas del fármaco en mujeres y hombres fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis según el sexo.

Pacientes de edad avanzada. En un estudio clínico de administración múltiple oral del fármaco, los niveles de Cmáx y AUCτ en hombres mayores sanos (≥ 65 años) fueron un 61 % y un 86 % más altos, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de Cmáx y AUCτ entre mujeres mayores sanas (≥ 65 años) y mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

En los estudios clínicos no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. Los perfiles de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y mayores fueron similares; por lo tanto, no es necesaria la corrección de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos. La dosis recomendada del fármaco para administración oral en niños se basa en el análisis farmacocinético de datos de 112 niños de 2 a 12 años inmunodeprimidos y 26 niños de 12 a 17 años inmunodeprimidos. La administración de dosis múltiples de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa y dosis múltiples orales de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día (polvo para preparar suspensión oral) se evaluó en tres estudios farmacocinéticos pediátricos. Dosis de carga de 6 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa el primer día, seguidas de dosis de 4 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa y 300 mg dos veces al día por vía oral (comprimidos) se evaluaron en un estudio farmacocinético pediátrico. En esta categoría de pacientes se observó una variabilidad individual más marcada en comparación con los adultos.

La comparación de parámetros farmacocinéticos entre niños y adultos mostró que la exposición total esperada (AUCτ) en niños tras una dosis de carga intravenosa de 9 mg/kg fue comparable a la AUCτ en adultos tras una dosis de carga intravenosa de 6 mg/kg. La AUCτ en niños tras dosis de mantenimiento de 4 y 8 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa fue comparable a la AUCτ en adultos tras dosis de 3 y 4 mg/kg dos veces al día por vía intravenosa. La AUCτ en niños tras una dosis de mantenimiento oral de 9 mg/kg (máximo 350 mg) dos veces al día fue comparable a la AUCτ en adultos tras 200 mg dos veces al día por vía oral. La exposición a voriconazol tras una dosis intravenosa de 8 mg/kg será dos veces mayor que tras una dosis oral de 9 mg/kg.

La dosis de mantenimiento intravenosa más alta que la de adultos en niños refleja una mayor capacidad de eliminación debido a una mayor masa hepática relativa respecto al peso corporal. Tras la administración oral, la biodisponibilidad del fármaco puede estar reducida en niños con malabsorción y peso corporal muy bajo respecto a la edad. En tales casos, se recomienda administrar voriconazol por vía intravenosa.

La exposición a voriconazol en la mayoría de los niños mayores fue comparable a la de adultos con el mismo régimen de dosificación. Sin embargo, en algunos niños mayores con bajo peso corporal se observó una exposición más baja en comparación con adultos. Parece que en estos pacientes el metabolismo de voriconazol es similar al de los niños y no al de los adultos. Según el análisis farmacocinético poblacional, los niños de 12 a 14 años con peso corporal inferior a 50 kg deben recibir dosis pediátricas (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (nivel de creatinina en suero < 2,5 mg/dl) se produce una acumulación de éter sulfobutilado de beta-ciclodextrina sódica (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones y advertencias»).

Alteración de la función hepática. Tras una dosis oral única del fármaco (200 mg) en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh), el nivel de AUC fue un 233 % más alto que en pacientes con función hepática normal. La alteración de la función hepática no afecta a la unión de voriconazol a las proteínas plasmáticas.

En un estudio de administración múltiple oral del fármaco, el nivel de AUCτ fue similar en pacientes con cirrosis hepática moderada (clase B según Child-Pugh) que recibieron una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en pacientes con función hepática normal que recibieron 200 mg del fármaco dos veces al día. No existen datos sobre la farmacocinética del fármaco en pacientes con cirrosis hepática grave (clase C según Child-Pugh) (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones y advertencias»).

Características clínicas

Indicaciones

Candivor es un antifúngico de amplio espectro del grupo de los triazoles, indicado en adultos y niños a partir de 2 años de edad para el tratamiento de:

• aspergilosis invasiva;
• candidemia sin neutropenia asociada;
• infecciones invasivas graves causadas por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes al fluconazol;
• infecciones fúngicas graves causadas por patógenos de los géneros Scedosporium y Fusarium.

El medicamento debe utilizarse principalmente en pacientes con infecciones progresivas y en aquellas infecciones que potencialmente amenazan la vida.

Indicado también para la profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en el contexto del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en receptores de alto riesgo.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina o ivabradina, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar alargamiento del intervalo QTc y, raramente, taquicardia ventricular tipo torsades de pointes (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o hipérico (Hypericum perforatum), ya que estos medicamentos pueden reducir notablemente las concentraciones plasmáticas de voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con efavirenz en dosis de 400 mg al día o superiores, ya que el uso de efavirenz en estas dosis reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en voluntarios sanos. Voriconazol también aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»; para el uso de dosis más bajas, ver sección «Precauciones de empleo»).
• Administración concomitante con dosis altas de ritonavir (400 mg o más dos veces al día), ya que el uso de estas dosis de ritonavir provoca una reducción significativa de la concentración plasmática de voriconazol en voluntarios sanos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»; para el uso de dosis más bajas, ver sección «Precauciones de empleo»).
• Administración concomitante con alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos del CYP3A4, ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede provocar ergotismo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con sirolimus, ya que voriconazol puede aumentar significativamente las concentraciones plasmáticas de sirolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de voriconazol con naloxegol, sustrato del CYP3A4, ya que el aumento de la concentración plasmática de naloxegol puede provocar síntomas de abstinencia de opioides (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de voriconazol con tolvaptán, ya que inhibidores potentes del CYP3A4, como voriconazol, aumentan notablemente la concentración plasmática de tolvaptán (ver sección «Precauciones de empleo»).
• Administración concomitante de voriconazol con lurasidona, ya que el aumento significativo de la exposición a lurasidona puede provocar reacciones adversas graves (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con venetoclax al inicio del tratamiento y durante la fase de titulación de la dosis de venetoclax, ya que voriconazol probablemente aumenta significativamente la concentración plasmática de venetoclax y eleva el riesgo de síndrome de lisis tumoral (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Voriconazol inhibe y es metabolizado por las isoformas del citocromo P450: CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoformas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol, y voriconazol tiene potencial para aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias que son metabolizadas por estas isoformas del citocromo P450; especialmente aquellas sustancias metabolizadas por CYP3A4, ya que voriconazol es un inhibidor potente de CYP3A4, aunque el aumento del AUC depende del sustrato (ver tabla más abajo).

Los estudios de interacción medicamentosa se realizaron en voluntarios sanos de sexo masculino que recibieron voriconazol 200 mg dos veces al día por vía oral de forma múltiple hasta alcanzar el estado de equilibrio. Los resultados obtenidos también se aplican a otros grupos de pacientes y a otras vías de administración.

Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc. En los casos en que voriconazol también tenga potencial para aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoformas CYP3A4 (algunos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida e ivabradina), su uso concomitante está contraindicado (ver más abajo y sección «Contraindicaciones»).

La interacción de voriconazol con otros medicamentos se muestra en la tabla 6. El sentido de la flecha respecto a cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90 % de la razón de las medias geométricas y significa: «dentro del rango 80–125 %» (↔), «por debajo del rango 80–125 %» (↓), «por encima del rango 80–125 %» (↑). El asterisco (*) indica una interacción bilateral. AUCτ — área bajo la curva durante el intervalo de dosificación, AUCt — área bajo la curva desde cero hasta un tiempo determinado, AUC0–∞ — área bajo la curva desde cero hasta infinito, n/a — no aplicable.

Las interacciones en la tabla 6 se presentan en el siguiente orden: uso concomitante contraindicado, uso concomitante que requiere ajuste de dosis y vigilancia clínica y biológica cuidadosa, uso concomitante que no provoca interacciones farmacocinéticas significativas, pero que puede tener interés clínico.

Tabla 6

Características de uso

Hipersensibilidad. Se debe tener precaución al administrar voriconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles (ver sección «Reacciones adversas»).

Duración del tratamiento. No se debe administrar voriconazol por vía intravenosa durante más de 6 meses.

Sistema cardiovascular. El voriconazol se asocia con prolongación del intervalo QTc. Rara vez se han observado casos de taquicardia ventricular tipo torsades de pointes en pacientes con factores de riesgo como quimioterapia cardiotoxicológica previa, cardiomiopatía, hipokalemia y tratamiento concomitante con medicamentos que puedan provocar este estado. El voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes con condiciones potencialmente proarrítmicas, tales como:

• QTc prolongado congénito o adquirido;
• cardiomiopatía, especialmente con insuficiencia cardíaca;
• bradicardia sinusal;
• presencia de arritmias sintomáticas;
• tratamiento concomitante con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc.

Se debe realizar monitoreo de alteraciones electrolíticas como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si es necesario antes de iniciar y durante el tratamiento con voriconazol (ver sección «Posología y forma de administración»). En un estudio realizado con voluntarios sanos se evaluó el efecto de una dosis única de voriconazol hasta 4 veces superior a la dosis diaria habitual sobre el intervalo QTc. En ningún participante se superó el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms (ver sección «Farmacodinamia»).

Reacciones relacionadas con la infusión. Durante la administración por infusión se han observado reacciones relacionadas con la infusión, principalmente sofocos y náuseas. Dependiendo de la gravedad de los síntomas, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Hepatotoxicidad. En estudios clínicos, se han observado raramente reacciones graves hepáticas (incluyendo hepatitis clínicamente manifiesta, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluso con desenlace letal) durante el tratamiento con voriconazol. Las reacciones hepáticas se observaron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes graves (especialmente en enfermedades malignas hematológicas). Se han observado reacciones transitorias hepáticas, incluyendo hepatitis y ictericia, en pacientes sin otros factores de riesgo identificados. Las alteraciones de la función hepática fueron reversibles y generalmente desaparecieron tras la interrupción del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo de la función hepática. Los pacientes que reciben voriconazol deben ser examinados regularmente por hepatotoxicidad. La vigilancia debe incluir evaluación de laboratorio de la función hepática (especialmente niveles de aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT]) al inicio del tratamiento y al menos una vez por semana durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento debe ser tan corta como sea posible; sin embargo, si el tratamiento continúa según la evaluación del balance riesgo/beneficio (ver sección «Posología y forma de administración»), la frecuencia de evaluación puede reducirse a una vez por mes, siempre que no haya cambios en los resultados de las pruebas hepáticas.

Si los resultados de las pruebas hepáticas muestran un aumento significativo, se debe interrumpir el medicamento, salvo que, según la evaluación médica, el balance riesgo/beneficio justifique continuar su uso.

El control de la función hepática debe realizarse tanto en niños como en adultos.

Reacciones adversas graves en la piel

• Fototoxicidad. El uso del medicamento se ha asociado adicionalmente con reacciones de fototoxicidad como efélides, lentigos, queratosis actínica y pseudoporfiria. Existe un riesgo potencialmente aumentado de reacciones/tóxicidad cutánea con la administración concomitante de agentes fotosensibilizantes (por ejemplo, metotrexato, etc.). A todos los pacientes, incluidos los niños, se les recomienda evitar la exposición directa al sol, usar ropa protectora y aplicar protector solar con alto factor de protección (SPF) durante el tratamiento.
• Carcinoma de células escamosas de la piel. Entre los pacientes con carcinoma de células escamosas de la piel (CCE) (incluyendo CCE in situ o enfermedad de Bowen), se han identificado pacientes con antecedentes de reacciones de fototoxicidad. En caso de presentarse reacciones de fototoxicidad, se recomienda consulta multidisciplinaria y derivación al dermatólogo. Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el medicamento y utilizar alternativas antifúngicas. Si el tratamiento continúa a pesar de las lesiones relacionadas con fototoxicidad, los pacientes deben someterse a exámenes dermatológicos sistemáticos y regulares para detección temprana y tratamiento de lesiones precancerosas. Si se detectan lesiones precancerosas o carcinoma de células escamosas, se debe interrumpir el tratamiento (ver subsección «Tratamiento prolongado» más adelante).
• Reacciones adversas graves en la piel. Durante el uso del medicamento se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o fatales. Los pacientes con erupciones cutáneas deben vigilarse cuidadosamente y se debe interrumpir el medicamento si hay signos de progresión de la enfermedad.

Alteraciones suprarrenales

Se han notificado casos reversibles de insuficiencia suprarrenal en pacientes que recibieron azoles, incluyendo voriconazol. Se ha notificado insuficiencia suprarrenal en pacientes que recibieron azoles con o sin corticosteroides concomitantes. En pacientes que reciben azoles sin corticosteroides, la insuficiencia suprarrenal está relacionada con la inhibición directa de la esteroidogénesis por los azoles. En pacientes que reciben corticosteroides, la inhibición del metabolismo de estos por voriconazol mediada por CYP3A4 puede provocar exceso de corticosteroides y supresión de la función suprarrenal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). También se ha notificado síndrome de Cushing, con o sin insuficiencia suprarrenal posterior, en pacientes que recibieron voriconazol concomitantemente con corticosteroides.

Los pacientes sometidos a tratamiento prolongado con voriconazol y corticosteroides (incluyendo inhalados, por ejemplo, budisonida, y corticosteroides nasales) deben vigilarse cuidadosamente por disfunción de la corteza suprarrenal tanto durante como después del tratamiento con voriconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben recibir instrucciones para buscar atención médica inmediata si desarrollan signos y síntomas de síndrome de Cushing o insuficiencia suprarrenal.

Tratamiento prolongado. El uso prolongado del medicamento (con fines terapéuticos o profilácticos) por más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo; los médicos deben considerar la posibilidad de limitar la exposición al medicamento (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinamia»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel (CCE) (incluyendo CCE in situ o enfermedad de Bowen) asociados con el uso prolongado de voriconazol.

En pacientes sometidos a trasplantes, se ha observado pericondritis no infecciosa con niveles elevados de flúor y fosfatasa alcalina. Si un paciente desarrolla dolor óseo y las pruebas radiológicas indican pericondritis, se deben realizar consultas interdisciplinarias y considerar la necesidad de interrumpir el medicamento (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones adversas oculares. Se han notificado reacciones adversas oculares prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y edema del disco óptico (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones adversas renales. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes con enfermedades graves durante el tratamiento con el medicamento. En pacientes que reciben voriconazol, puede ocurrir disminución de la función renal con el uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos y/o condiciones concomitantes (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo de la función renal. Se debe realizar monitoreo de posibles alteraciones de la función renal en los pacientes. El monitoreo debe incluir evaluación de parámetros de laboratorio, especialmente el nivel de creatinina en suero.

Monitoreo de la función pancreática. Durante el tratamiento con el medicamento se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los pacientes, especialmente en edad pediátrica, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (como quimioterapia reciente o trasplante de células madre hematopoyéticas [TCMH]). Puede ser necesario monitorear los niveles de amilasa o lipasa en suero.

Pacientes pediátricos. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 2 años (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»). Se recomienda el uso de voriconazol en niños a partir de los 2 años. En niños, se observa con mayor frecuencia elevación de enzimas hepáticas (ver sección «Reacciones adversas»). Tanto adultos como niños requieren monitoreo de la función hepática. En pacientes de 2 a 12 años, la biodisponibilidad oral del medicamento puede estar limitada por malabsorción y peso corporal muy bajo. Se recomienda la administración intravenosa en estos pacientes.

• Reacciones adversas graves en la piel (incluyendo CCE). En niños, la frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor. Si en estos pacientes se observa progresión hacia carcinoma de células escamosas de la piel, deben adoptarse medidas reforzadas de protección solar. A los niños con signos de fotoenvejecimiento, como efélides o lentigos, se recomienda vigilancia dermatológica y evitar la exposición solar incluso después de la interrupción del medicamento.

Profilaxis. En caso de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves, incluyendo fototoxicidad y carcinoma de células escamosas, alteraciones visuales graves o prolongadas y pericondritis), debe considerarse la interrupción de voriconazol y el uso de antifúngicos alternativos.

Fenitoína (sustrato de CYP2C9 e inductor potente de CYP450). Se recomienda un control cuidadoso de los niveles plasmáticos de fenitoína cuando se administre concomitantemente con voriconazol. Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y fenitoína, salvo que el beneficio supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efavirenz (inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4). Al administrar concomitantemente voriconazol y efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse a 300 mg cada 24 horas (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Glasdegib (sustrato de CYP3A4)

Es probable que la administración concomitante de voriconazol aumente la concentración plasmática de glasdegib y aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda un monitoreo electrocardiográfico cuidadoso.

Inhibidores de tirosina quinasa (sustratos de CYP3A4)

Se espera que la administración concomitante de voriconazol con inhibidores de tirosina quinasa metabolizados por CYP3A4 aumente la concentración plasmática de estos últimos y el riesgo de reacciones adversas. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda reducir la dosis del inhibidor de tirosina quinasa y realizar una observación clínica cuidadosa (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Rifabutina (inductor potente de CYP450). Durante la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, se requiere un monitoreo cuidadoso de los parámetros de hemograma y reacciones adversas relacionadas con rifabutina (como uveítis). Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, salvo que el beneficio supere el riesgo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Ritonavir (inductor potente de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4). Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Everolimus (sustrato de CYP3A4, sustrato de glucoproteína P). No se recomienda la administración concomitante de everolimus y voriconazol, ya que se espera que voriconazol provoque un aumento significativo de la concentración de everolimus. Actualmente no hay suficiente información sobre el régimen posológico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Metadona (sustrato de CYP3A4). Durante la administración concomitante de metadona y voriconazol, se recomienda una evaluación cuidadosa de reacciones adversas y signos de toxicidad por metadona, incluyendo prolongación del intervalo QTc, ya que los niveles de metadona aumentan con voriconazol. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Opioides de acción corta (sustratos de CYP3A4). Al administrar concomitantemente opioides de acción corta y voriconazol, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opioides de acción corta estructuralmente similares al alfentanilo y metabolizados por CYP3A4 (como sufentanilo) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Puede ser necesario un monitoreo cuidadoso de reacciones adversas asociadas con opioides (incluyendo un período más prolongado de monitoreo de la función respiratoria), ya que la administración concomitante de opioides de acción corta con voriconazol prolonga la semivida del alfentanilo en cuatro veces, y según datos publicados independientemente, la administración concomitante de fentanilo y voriconazol aumenta el AUC0–∞ medio de fentanilo.

Opioides de acción prolongada (sustratos de CYP3A4). Al administrar concomitantemente opioides de acción prolongada y voriconazol, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de oxicodona y otros opioides de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, hidrocodona). Puede ser necesario un monitoreo cuidadoso de reacciones adversas asociadas con opioides (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Fluconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración oral concomitante de voriconazol y fluconazol provoca un aumento significativo de Cmax y AUCτ de voriconazol en voluntarios sanos. No se conoce qué reducción de dosis y/o frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol evitaría este efecto. Se recomienda monitorear las reacciones adversas asociadas con voriconazol cuando se administre inmediatamente después de fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares

Contenido de sodio. Cada frasco contiene 217,6 mg de sodio, lo cual debe tenerse en cuenta al administrar el medicamento a pacientes que deben controlar la ingesta de sodio.

Ciclodextrinas. El liofilizado para solución para perfusión contiene ciclodextrinas: 3200 mg de ciclodextrinas por frasco, equivalente a 160 mg/ml al reconstituirse con 20 ml de disolvente (ver sección «Composición»). Esto puede influir en las propiedades (por ejemplo, toxicidad) del principio activo y otros medicamentos. Los aspectos de seguridad de las ciclodextrinas se evaluaron durante el desarrollo y evaluación de seguridad del medicamento.

Dado que las ciclodextrinas se eliminan por vía renal, puede producirse acumulación en pacientes con disfunción renal moderada o grave.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. No hay datos suficientes sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

No se debe administrar voriconazol durante el embarazo, salvo que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con el medicamento.

Lactancia. No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna, por lo que se debe suspender la lactancia durante el tratamiento.

Fertilidad. Los estudios en animales no demostraron deterioro de la fertilidad en machos y hembras de rata.

Capacidad para conducir y usar máquinas

Voriconazol tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas. El uso del medicamento puede provocar alteraciones visuales reversibles, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada o aumentada y/o fotofobia. Si aparecen estos síntomas, los pacientes deben evitar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento y durante su administración, debe realizarse un monitoreo de las alteraciones del equilibrio electrolítico, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, y corregirlas si es necesario (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se recomienda administrar el medicamento a una velocidad máxima de 3 mg/kg/hora durante 1-3 horas.

Kandivor, liofilizado para solución para perfusión, 200 mg está indicado únicamente para administración intravenosa. Existen formas farmacéuticas orales de voriconazol disponibles con otros fabricantes.

Tratamiento

Adultos

Para alcanzar en el primer día concentraciones en plasma sanguíneo cercanas al estado de equilibrio, el tratamiento con el medicamento debe iniciarse con un régimen adecuado de dosis de carga, por vía oral o intravenosa. Debido a la alta biodisponibilidad del fármaco tras la administración oral (96 %; véase la sección «Farmacocinética»), cuando existan indicaciones clínicas, puede cambiarse la vía de administración de intravenosa a oral y viceversa. Las recomendaciones detalladas sobre la dosificación se indican en la tabla 7.

Tabla 7

* Incluyendo pacientes de 15 años de edad en adelante.

** Las formas farmacéuticas orales de voriconazol están disponibles con otros fabricantes.

Duración del tratamiento. La duración del tratamiento debe ser lo más breve posible, dependiendo de la respuesta clínica y micológica del paciente. Si se requiere el uso del medicamento por más de 180 días (6 meses), se debe realizar una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo (ver sección «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Ajuste de dosis en adultos. Si los pacientes no toleran la administración intravenosa del fármaco a una dosis de 4 mg/kg dos veces al día, se debe reducir la dosis a 3 mg/kg dos veces al día.

Si no se observa una respuesta adecuada al tratamiento, la dosis de mantenimiento puede aumentarse hasta 300 mg dos veces al día por vía oral. En pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg, la dosis puede aumentarse hasta 150 mg dos veces al día por vía oral.

En pacientes que no toleren dosis aumentadas del fármaco, se debe reducir gradualmente la dosis en 50 mg hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día por vía oral (o 100 mg dos veces al día por vía oral en pacientes con peso inferior a 40 kg).

Para el uso del medicamento con fines profilácticos, ver más abajo.

Niños de 2 a 12 años y adolescentes de 12 a 14 años con peso corporal < 50 kg

Dado que el metabolismo del voriconazol en adolescentes puede ser más similar al de los niños que al de los adultos, deben recibir dosis recomendadas para niños.

El régimen de dosificación recomendado es el siguiente:

Tabla 8

* Las formas farmacéuticas orales de voriconazol están disponibles de otros fabricantes.

Nota: el régimen de dosificación se basa en las conclusiones del análisis farmacocinético poblacional de datos de 112 niños inmunodeprimidos de 2 a < 12 años de edad y 26 adolescentes inmunodeprimidos de 12*–*17 años de edad.

Se recomienda iniciar la terapia con administración intravenosa, y solo se debe considerar la administración oral tras una mejoría clínica significativa. La dosis intravenosa de 8 mg/kg proporciona una exposición a voriconazol aproximadamente dos veces mayor que la dosis oral de 9 mg/kg.

Los adolescentes de 12*–*14 años de edad con un peso corporal ≥ 50 kg y de 15–17 años de edad independientemente del peso corporal deben recibir las mismas dosis de voriconazol que los adultos.

Ajuste de dosis para niños de 2–12 años y adolescentes de 12–14 años con peso corporal < 50 kg. Si la respuesta del paciente al tratamiento es insuficiente, la dosis puede aumentarse en 1 mg/kg. Si el paciente no tolera el tratamiento, la dosis del medicamento debe reducirse en 1 mg/kg.

El uso del medicamento en niños de 2–12 años con insuficiencia hepática o renal no ha sido estudiado (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Prevención en adultos y niños

La profilaxis debe iniciarse el día del trasplante y puede continuar hasta 100 días. La duración de la profilaxis debe ser tan corta como sea posible, dependiendo del riesgo de infección fúngica invasiva (IFI), determinado por la neutropenia o la inmunosupresión. La profilaxis puede prolongarse hasta 180 días tras el trasplante únicamente en caso de inmunosupresión persistente o enfermedad del injerto contra el huésped (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Dosis

El régimen de dosificación recomendado para la profilaxis es el mismo que para el tratamiento en los grupos de edad correspondientes (ver tablas anteriores).

Duración de la profilaxis

La seguridad y eficacia del uso de voriconazol durante más de 180 días no han sido adecuadamente estudiadas en ensayos clínicos.

El uso de voriconazol para profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo (ver secciones «Propiedades de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Lo indicado a continuación se aplica tanto al tratamiento como a la profilaxis

Ajuste de dosis. No se recomienda el ajuste de dosis en caso de falta de eficacia o aparición de reacciones adversas cuando el medicamento se utiliza con fines profilácticos.

Ante la aparición de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el uso de voriconazol e iniciar un agente antifúngico alternativo (ver secciones «Propiedades de uso» y «Reacciones adversas»).

Ajuste de dosis al administrarse con otros medicamentos

Rifabutina o fenitoína pueden administrarse concomitantemente con voriconazol siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente a 5 mg/kg cada 12 horas por vía intravenosa (ver secciones «Propiedades de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efavirenz puede administrarse concomitantemente con voriconazol siempre que la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumente a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduzca en un 50 %, es decir, a 300 mg una vez al día. Tras la interrupción de voriconazol, debe reanudarse la dosis inicial de efavirenz (ver secciones «Propiedades de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal

En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), se produce acumulación de sulfobutiléter de beta-ciclodextrina sódica. A estos pacientes se les debe administrar voriconazol por vía oral, salvo en casos en que el beneficio de la administración intravenosa supere los riesgos. En tal caso, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de creatinina. Si estos aumentan, se debe considerar la conveniencia de cambiar la vía de administración de voriconazol a la vía oral (ver sección «Farmacocinética»).

El aclaramiento de voriconazol durante la hemodiálisis es de 121 ml/min. La cantidad de voriconazol eliminada durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas es insuficiente para justificar un ajuste de dosis.

El aclaramiento de sulfobutiléter de beta-ciclodextrina sódica durante la hemodiálisis es de 55 ml/min.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh), se recomienda usar los regímenes habituales de dosis de carga, mientras que la dosis de mantenimiento debe reducirse a la mitad (ver sección «Farmacocinética»).

No se han realizado estudios sobre el uso del medicamento en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh).

La información sobre la seguridad de voriconazol en pacientes con alteraciones en los resultados de las pruebas hepáticas (cuando los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina y bilirrubina total superan más de 5 veces el límite superior normal) es limitada.

El uso del medicamento se ha asociado con elevaciones en los indicadores de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia; por lo tanto, debe usarse en pacientes con disfunción hepática grave solo cuando el beneficio supere el riesgo potencial. Se debe realizar una vigilancia cuidadosa en pacientes con disfunción hepática para detectar efectos tóxicos del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración

Antes de la administración como infusión intravenosa, el medicamento debe reconstituirse y diluirse. El medicamento no está indicado para administración en bolo.

Para obtener 20 ml de un concentrado transparente que contiene 10 mg/ml de voriconazol, el liofilizado debe disolverse en 19 ml de agua para inyección o en 19 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión. No debe usarse el frasco si el disolvente no se absorbe en el frasco por fuerza de vacío. Se recomienda usar una jeringa estándar (no automática) de 20 ml para asegurar la adición del volumen exacto (19 ml) de agua para inyección o solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión.

El medicamento está indicado únicamente para uso individual; solo debe usarse una solución transparente, libre de partículas mecánicas.

Para obtener una solución adecuada para infusión, el volumen necesario del concentrado obtenido tras la disolución debe añadirse a una solución recomendada compatible con el medicamento para infusión (información detallada a continuación) para obtener una solución de voriconazol con una concentración de 0,5–5 mg/ml.

Tabla 9

Volúmenes necesarios del concentrado del medicamento (10 mg/ml)

El solución reconstituida puede diluirse con las siguientes soluciones:

• Solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml);
• Solución de lactato de sodio compuesta para perfusión intravenosa;
• Solución de glucosa al 5 % y solución de lactato de Ringer para perfusión intravenosa;
• Solución de glucosa al 5 % y cloruro sódico al 0,45 % para perfusión intravenosa;
• Solución de glucosa al 5 % para perfusión intravenosa;
• Solución de glucosa al 5 % con 20 mEq de cloruro potásico para perfusión intravenosa;
• Solución de cloruro sódico al 0,45 % para perfusión intravenosa;
• Solución de glucosa al 5 % y cloruro sódico al 0,9 % para perfusión intravenosa.

No se conoce la compatibilidad del voriconazol con otros disolventes.

Cualquier residuo de solución no utilizada debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Recomendaciones sobre el almacenamiento del medicamento

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable del período y condiciones de almacenamiento antes de su uso; normalmente, el almacenamiento antes de su uso no debe exceder las 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C (en refrigerador), excepto cuando la reconstitución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

La estabilidad física y química de la solución se ha demostrado durante 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C.

Niños

El medicamento puede administrarse a niños a partir de los 2 años de edad.

La seguridad y eficacia del voriconazol en niños menores de 2 años no han sido establecidas. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas», pero no se pueden proporcionar recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosificación

Se han notificado 3 casos de sobredosificación accidental. Todos estos casos ocurrieron en niños a los que se administró por vía intravenosa una dosis casi cinco veces superior a la recomendada. La única reacción adversa notificada fue fotofobia de 10 minutos de duración.

No se conoce antídoto para el voriconazol.

El aclaramiento del voriconazol durante la hemodiálisis es de 121 ml/min. El aclaramiento del éter sulfobutilado de beta-ciclodextrina sódica durante la hemodiálisis es de 55 ml/min.

En caso de sobredosificación, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar el voriconazol y el éter sulfobutilado de beta-ciclodextrina sódica del organismo.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en la información procedente de una base de datos integrada de seguridad que incluye a más de 2000 personas (entre ellas, 1603 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos) y otros 270 pacientes adultos de estudios de prevención. Este grupo de pacientes es suficientemente diverso e incluye pacientes con enfermedades hematológicas malignas, pacientes infectados por VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas resistentes, pacientes sin neutropenia con candidemia o aspergilosis, así como voluntarios sanos.

Entre las reacciones adversas más frecuentes notificadas se incluyen alteraciones visuales, fiebre, erupciones cutáneas, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edemas periféricos, resultados anómalos en las pruebas de función hepática, trastornos respiratorios y dolor abdominal.

En general, las reacciones adversas fueron de grado leve a moderado. El análisis de los datos de seguridad no mostró diferencias clínicamente relevantes en función de la edad, la raza o el sexo.

Lista resumida de reacciones adversas

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, a continuación se enumeran todas las reacciones adversas que podrían tener una relación causal con la administración del medicamento. Las reacciones adversas se han definido a partir de datos combinados de 1873 pacientes adultos que participaron en estudios terapéuticos (1603) y estudios de prevención (270).

Las reacciones adversas se presentan por órganos y sistemas y según su frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron voriconazol

* Reacciones adversas identificadas tras la comercialización del medicamento.

** La categoría de frecuencia se basa en datos de un estudio observacional.

1 Incluye neutropenia febril y neutropenia.

2 Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

3 Incluye rigidez de los músculos occipitales y tétanos.

4 Incluye encefalopatía hipóxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

5 Incluye acatisia y parkinsonismo.

6 Véase «Descripción de reacciones adversas individuales. Alteraciones oculares» más adelante.

7 Tras la comercialización del medicamento se han notificado casos de neuritis óptica prolongada (véase la sección «Precauciones de uso»).

8 Véase la sección «Precauciones de uso».

9 Incluye disnea y disnea con esfuerzo físico.

10 Incluye hepatopatía medicamentosa, hepatitis tóxica, lesión de las células hepáticas y hepatotoxicidad.

11 Incluye edema alrededor de los ojos, edema de labios y edema bucal.

Descripción de reacciones adversas individuales

Alteraciones oculares. Durante estudios clínicos y terapéuticos, se observó muy frecuentemente deterioro de la visión (en particular, visión borrosa, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, ceguera de color, cianopsia, trastornos visuales, presencia de halos irisados en el campo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, disminución de la agudeza visual, brillo visual, pérdida del campo visual, cuerpos flotantes en el humor vítreo y xantopsia), asociado al uso de voriconazol. Estos trastornos visuales fueron reversibles y en la mayoría de los casos desaparecieron espontáneamente en menos de 60 minutos; no se observaron reacciones oculares clínicamente significativas de larga duración. Tras la administración repetida de voriconazol, se notificó una disminución de los síntomas. Los casos de deterioro visual fueron generalmente leves, rara vez condujeron a la interrupción del tratamiento y no se asociaron con reacciones permanentes prolongadas. El deterioro visual puede estar relacionado con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento.

El mecanismo de los trastornos visuales es desconocido, aunque es probable que el medicamento afecte a la retina. La administración de voriconazol provocó una disminución de la amplitud de las ondas en la electroretinografía durante un estudio clínico sobre el efecto del voriconazol en la función retiniana realizado con voluntarios sanos. La electroretinografía mide los potenciales eléctricos de la retina ocular. Los cambios en la electroretinografía no progresaron durante 29 días de tratamiento y desaparecieron completamente tras la interrupción del voriconazol.

Tras la comercialización del medicamento, se han notificado reacciones adversas prolongadas en los órganos de la visión (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones cutáneas. En pacientes que recibieron voriconazol durante estudios clínicos, se observaron muy frecuentemente reacciones cutáneas, aunque estos pacientes también recibían múltiples medicamentos para tratar enfermedades graves subyacentes. La mayoría de las erupciones fueron de intensidad leve o moderada. Durante el tratamiento con el medicamento se han producido reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (no frecuente), necrólisis epidérmica tóxica (raro), reacción medicamentosa con eosinofilia y síndromes sistémicos (DRESS) (raro) y eritema multiforme (raro) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ante la aparición de erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente al paciente y, si las lesiones progresan, se debe interrumpir el tratamiento.

Se han notificado casos raros de reacciones graves de fotosensibilidad, como pecas, lentigos y queratosis actínica, especialmente durante tratamientos prolongados con el medicamento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel (CCE) (incluyendo CCE in situ o enfermedad de Bowen) en pacientes que recibieron voriconazol durante períodos prolongados; el mecanismo de este fenómeno no se ha establecido (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pruebas funcionales hepáticas. Durante el programa clínico con voriconazol, la frecuencia general de casos con elevación de transaminasas superior a 3 veces el límite superior normal (no necesariamente considerada una reacción adversa) fue del 18,0 % (319/1768) en adultos y del 25,8 % (73/283) en niños que recibieron voriconazol para tratamiento y profilaxis.

Las alteraciones en los parámetros de función hepática pueden estar relacionadas con concentraciones plasmáticas elevadas y/o dosis del medicamento. La mayoría de estas alteraciones desaparecieron durante el tratamiento continuado sin ajuste de dosis o tras el ajuste de dosis, incluyendo la interrupción del medicamento.

En pacientes con otras enfermedades graves subyacentes, el uso de voriconazol se ha asociado con casos de reacciones hepatotóxicas graves. Estas reacciones incluyeron ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática con desenlace letal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones relacionadas con la administración por infusión. Se han notificado reacciones de tipo anafilactoide, incluyendo sofocos, urticaria, sudoración excesiva, taquicardia, sensación de opresión en el pecho, disnea, síncope, náuseas, prurito y erupciones cutáneas. Los síntomas aparecieron inmediatamente después del inicio de la infusión (véase la sección «Precauciones de uso»).

Profilaxis. En un estudio comparativo abierto, multicéntrico, sobre el uso de voriconazol e itraconazol para profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, sin infección fúngica invasiva previamente confirmada o sospechada, el 39,3 % de los pacientes interrumpieron completamente el voriconazol debido a reacciones adversas, en comparación con el 39,6 % en el grupo que recibió itraconazol. Las reacciones adversas hepáticas relacionadas con el tratamiento llevaron a la interrupción completa del medicamento en estudio en 50 pacientes (21,4 %) que recibieron voriconazol y en 18 pacientes (7,1 %) que recibieron itraconazol.

Pacientes pediátricos. La seguridad del voriconazol se evaluó en 288 niños de 2 a 12 años (169) y de 12 a 18 años (119), que recibieron voriconazol para profilaxis (183) y tratamiento (105) en estudios clínicos. La seguridad del voriconazol también se evaluó en 158 niños de 2 a 12 años en programas de investigación y acceso compasivo. En general, el perfil de seguridad del voriconazol en niños fue similar al de los adultos.

La experiencia poscomercialización indica que en niños la frecuencia de reacciones adversas cutáneas (especialmente eritema) puede ser algo mayor que en adultos. En 22 pacientes menores de 2 años que recibieron voriconazol en un programa de acceso compasivo, se observaron reacciones adversas cuya relación causal con voriconazol no puede descartarse: reacciones de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), aumento de bilirrubina en sangre (1), aumento de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y edema del disco óptico (1). También se han notificado casos de pancreatitis en niños durante el período poscomercialización con voriconazol.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades

La infusión del medicamento no debe administrarse simultáneamente con otros fármacos por vía intravenosa utilizando la misma perfusión o catéter. Se debe verificar el recipiente para asegurarse de que la infusión ha finalizado. Tras completar la infusión del medicamento, la perfusión puede utilizarse para la administración intravenosa de otros medicamentos.

Productos sanguíneos y infusiones breves de soluciones concentradas de electrolitos: los trastornos electrolíticos, como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con voriconazol. No se debe administrar voriconazol simultáneamente con ningún producto sanguíneo ni con infusiones breves de soluciones concentradas de electrolitos, incluso si ambas infusiones se administran por perfusiones separadas.

Nutrición parenteral total (NPT): No se debe interrumpir la NPT durante el tratamiento con el medicamento, pero debe administrarse por una perfusión separada. Si se utiliza un catéter multicanal, la NPT debe administrarse por un puerto distinto al que se utiliza para la infusión del medicamento. No se debe diluir el medicamento con solución de bicarbonato sódico al 4,2 % para infusión. La compatibilidad con esta solución en otras concentraciones es desconocida.

Este medicamento no debe mezclarse con otros fármacos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. 1 frasco con liofilizado en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Aspiro Pharma Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

Fecha de la última revisión.