CANDEXIL H

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Candeсil H (Candecil H)

Composición:

Principios activos: candesartán cilexetilo, hidroclorotiazida;

1 comprimido contiene: 16 mg de candesartán cilexetilo, calculado como sustancia al 100 %, y 12,5 mg de hidroclorotiazida, calculado como sustancia al 100 %;

Excipientes: lactosa monohidrato; almidón de maíz; povidona (K-30); carmelosa de calcio; estearato de magnesio; tartrazina (E 102).

Forma farmacéutica. Comprimidos.

Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos amarillos, ovalados, biconvexos, con una ranura de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Preparados combinados de inhibidores de la angiotensina II. Código ATC C09D A06.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El candesartán cilexetilo es un profármaco que se transforma rápidamente en la sustancia activa – candesartán – mediante hidrólisis enzimática compleja durante la absorción desde el tracto gastrointestinal. El candesartán es un antagonista selectivo de los receptores AT1 de la angiotensina II, con unión fuerte y disociación lenta de dichos receptores. No posee actividad agonista. El candesartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. No existe influencia sobre la ECA ni potenciación de la bradiquinina o de la sustancia P. En comparación con los inhibidores de la ECA, la aparición de tos es menos frecuente en pacientes que reciben candesartán.

El candesartán no se une a los receptores de otras hormonas ni bloquea canales iónicos conocidos por su participación en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores AT1 provoca un aumento dosis-dependiente del nivel de renina plasmática, de los niveles de angiotensina I y angiotensina II, así como una disminución del nivel de aldosterona en plasma.

El efecto del candesartán cilexetilo en dosis de 16 mg una vez al día sobre la morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares fue estudiado en un ensayo clínico aleatorizado en pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial leve o moderada. Los pacientes recibieron candesartán o placebo, con otros fármacos antihipertensivos según necesidad. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo candesartán, y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No se observó diferencia estadísticamente significativa en la cantidad de eventos cardiovasculares importantes.

El hidroclorotiazida bloquea la reabsorción de sodio, principalmente en los túbulos renales distales, favoreciendo la excreción de sodio, cloruros y agua. La excreción renal de potasio y magnesio aumenta de forma dependiente de la dosis del fármaco, mientras que el calcio se reabsorbe en mayor medida. El hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático y el volumen de líquido extracelular, disminuye el gasto cardíaco y la presión arterial (PA). Tras un tratamiento prolongado, la reducción de la resistencia periférica contribuye a la disminución de la PA.

El candesartán y el hidroclorotiazida tienen un efecto antihipertensivo aditivo. En pacientes con hipertensión arterial, Kandecil N provoca una reducción dosis-dependiente y prolongada de la PA. La actividad antihipertensiva se debe a la disminución de la resistencia periférica sistémica sin aumento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay información disponible sobre hipotensión grave o excesiva tras la primera dosis del fármaco ni sobre síndrome de retirada.

Tras la administración de una dosis única de Kandecil N, el inicio del efecto antihipertensivo suele producirse dentro de las 2 horas. Durante el tratamiento continuo, la mayor reducción de la PA con cualquier dosis se alcanza en 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Kandecil N, administrado una vez al día, proporciona una reducción eficaz y uniforme de la PA durante 24 horas, con una pequeña diferencia entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo de dosificación. Kandecil N es igualmente eficaz independientemente de la edad y el sexo del paciente.

Según datos epidemiológicos disponibles, se ha establecido una relación acumulativa y dosis-dependiente entre el uso de hidroclorotiazida y el riesgo de desarrollar cáncer de piel no melanoma (CPNM): carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CCE). En un estudio se identificaron 71 533 casos de CBC y 8 629 casos de CCE en muestras de 1 430 833 y 172 462 personas, respectivamente. La razón de odds (RO) para CBC con dosis acumuladas altas de hidroclorotiazida – a partir de 50 000 mg (≈ 5-6 años con dosis diaria de 25 mg) fue de 1,29 (intervalo de confianza [IC 95 %] – 1,23 - 1,35), y para CCE fue de 3,98 (IC – 3,68 - 4,31). Se observó una relación clara entre la dosis acumulada y la frecuencia de aparición tanto para CBC como para CCE. En otro estudio se demostró una posible relación entre el cáncer del labio (CL, variante de CCE) y el uso de hidroclorotiazida: 633 casos de CL se compararon con un grupo control de 63 067 personas mediante una estrategia de selección de muestras de riesgo. La razón de odds para CL con uso prolongado de hidroclorotiazida en comparación con la población general fue de 2,1 (IC – 1,7 - 2,6). Con una dosis acumulada de 25 000 mg (≈ 3 años con dosis diaria de 25 mg), la razón de odds aumentó a 3,9 (IC – 3,0 - 4,9), y con las dosis acumuladas más altas de 100 000 mg (≈ 10-12 años con dosis diaria de 25 mg) alcanzó 7,7 (IC – 5,7 – 10,5) (véase también la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Actualmente no existen datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedad renal/nefropatía, disfunción del ventrículo izquierdo/insuficiencia cardíaca congestiva o estado tras infarto de miocardio.

Farmacocinética.

Absorción y distribución.

Candesartán cilexetilo.

El candesartán cilexetilo es un profármaco que puede administrarse por vía oral. Se transforma rápidamente en la sustancia activa candesartán mediante hidrólisis enzimática compleja durante la absorción desde el tracto gastrointestinal, se une fuertemente a los receptores AT1 y disocia lentamente. La biodisponibilidad absoluta del comprimido es del 40 %. La concentración máxima media en suero (Cmáx) se alcanza a las 3-4 horas tras la ingestión del comprimido. Las concentraciones de candesartán en suero aumentan linealmente con el incremento de las dosis dentro del rango terapéutico.

No se han observado diferencias en la farmacocinética del candesartán relacionadas con el sexo. La ingestión de alimentos no tiene un efecto significativo sobre el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC).

El candesartán se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (más del 99 %). El volumen aparente de distribución del candesartán es de 0,1 l/kg.

Hidroclorotiazida.

La hidroclorotiazida se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta del 70 %. La ingestión de alimentos mejora la absorción de hidroclorotiazida en aproximadamente un 15 %. La biodisponibilidad puede reducirse en pacientes con insuficiencia cardíaca y edemas marcados. La unión de la hidroclorotiazida a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 60 %. El volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0,8 l/kg.

Metabolismo y eliminación.

Candesartán cilexetilo.

El candesartán se elimina principalmente por orina y bilis sin cambios, y solo en pequeña medida mediante metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles indican ausencia de efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. Según datos in vitro, no se espera interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo dependa de las isoformas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 del citocromo P450.

El periodo de semivida de eliminación del candesartán es de aproximadamente 9 horas. Tras la administración de dosis múltiples, no se produce acumulación del fármaco en el organismo. El periodo de semivida de eliminación del candesartán tras la administración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida permanece inalterado.

Se observa un aumento del parámetro AUC (15–18 %) y de la Cmáx (23–24 %) del candesartán al administrarse junto con hidroclorotiazida, pero esto no tiene relevancia clínica. Además, antes de pasar al uso de Kandecil N se recomienda la titulación de los componentes individuales. No se produce acumulación adicional de candesartán tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia.

La depuración plasmática total del candesartán es de aproximadamente 0,37 ml/min/kg, y la depuración renal es de aproximadamente 0,19 ml/min/kg. La excreción renal del candesartán se produce tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa. Tras la administración oral de una dosis de candesartán cilexetilo marcado con 14C, aproximadamente el 26 % de la dosis se excreta por orina como candesartán y el 7 % como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56 % de la dosis se encuentra en heces como candesartán y el 10 % como metabolito inactivo.

Hidroclorotiazida.

La hidroclorotiazida no se metaboliza y se elimina principalmente sin cambios mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. El periodo de semivida final es de 8 horas. Aproximadamente el 70 % de la dosis administrada por vía oral se excreta por orina en 48 horas. El periodo de semivida de la hidroclorotiazida permanece inalterado cuando se combina con candesartán cilexetilo. No se produce acumulación adicional de hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes.

Candesartán cilexetilo.

En pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años), la Cmáx y la AUC del candesartán aumentan aproximadamente en un 50 % y 80 %, respectivamente, en comparación con pacientes jóvenes. Sin embargo, la respuesta en la PA y la frecuencia de aparición de efectos adversos son similares tras la administración de la dosis establecida de candesartán en pacientes jóvenes y de edad avanzada.

En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, en comparación con pacientes con función renal normal, la Cmáx y la AUC del candesartán aumentan tras la administración múltiple de dosis aproximadamente en un 50 % y 70 %, respectivamente, mientras que el periodo de semivida del fármaco permanece inalterado. Los cambios correspondientes en pacientes con insuficiencia renal grave son de aproximadamente 50 % y 110 %, respectivamente, y el periodo de semivida del fármaco se duplica.

El valor de AUC del candesartán en pacientes en hemodiálisis es similar al observado en pacientes con insuficiencia renal grave.

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se observó un aumento del AUC del candesartán del 23 % en un estudio y del 80 % en otro estudio. No existe experiencia en el uso del fármaco en pacientes con alteración hepática grave.

Hidroclorotiazida.

El periodo final de semivida de eliminación de la hidroclorotiazida aumenta en pacientes con insuficiencia renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial en adultos cuando la monoterapia con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida no es suficiente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes, o a los derivados de las sulfonamidas (la hidroclorotiazida es un derivado de las sulfonamidas).

Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min/1,73 m² de superficie corporal).

Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

Hipokalemia persistente o hipercalcemia.

Gota.

Embarazo o lactancia.

Edad pediátrica menor de 18 años.

Está contraindicado el uso concomitante de Candexil N con medicamentos que contienen aliskirina en pacientes con diabetes o con disfunción renal (TFG <60 ml/min/1,73 m²) (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

No se han observado interacciones clínicamente significativas entre el candesartán y compuestos que contienen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (como etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino.

Otros medicamentos antihipertensivos pueden potenciar el efecto antihipertensivo de Candexil N.

Se puede esperar que la disminución del nivel de potasio característica de la hidroclorotiazida se intensifique con otros medicamentos asociados con pérdida de potasio e hipokalemia (por ejemplo, otros diuréticos ahorradores de potasio, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico).

La experiencia con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) sugiere que la administración concomitante de Candexil N con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio o con otros medicamentos que pueden aumentar el nivel de potasio (por ejemplo, heparina) puede provocar un aumento del potasio en suero.

La hipokalemia provocada por diuréticos y la hipomagnesemia favorecen los posibles efectos cardiotoxícicos de los glucósidos digitálicos y de los medicamentos antiarrítmicos. Cuando Candexil N se administra conjuntamente con estos medicamentos, se recomienda realizar un monitoreo periódico del nivel de potasio en suero.

Se recomienda monitorear el nivel de potasio en suero cuando Candexil N se administre simultáneamente con los siguientes medicamentos, así como con los siguientes fármacos que pueden provocar torsades de pointes (taquicardia ventricular paroxística en forma de torsión):

• medicamentos antiarrítmicos clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• medicamentos antiarrítmicos clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
• algunos antipsicóticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluoperacina, ciamemacina, sulpirida, sulperida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
• otros medicamentos (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina por vía intravenosa, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacino, terfenadina, vinacamina por vía intravenosa).

Puede producirse un aumento reversible del nivel de litio en suero y su toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA o con hidroclorotiazida. Un efecto similar puede ocurrir con los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II), por lo tanto, durante la administración concomitante se recomienda un monitoreo cuidadoso del nivel de litio en suero.

Cuando se administran conjuntamente ARA II con antiinflamatorios no esteroideos (AINE, por ejemplo, inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINE no selectivos), puede observarse un debilitamiento del efecto hipotensor.

Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de ARA II con AINE puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, así como un aumento de los niveles de potasio en suero, especialmente en pacientes con antecedentes de disfunción renal. Esta combinación debe usarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada.

Los pacientes deben recibir una cantidad adecuada de líquidos, y se debe considerar la necesidad de monitorear la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y periódicamente después.

Los AINE reducen el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de la hidroclorotiazida.

La colestipol o la colestiramina reducen la absorción de la hidroclorotiazida.

La hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes musculares esqueléticos no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina).

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar los niveles de calcio en suero debido a una disminución de su excreción. Al administrar suplementos de calcio o vitamina D, debe vigilarse los niveles de calcio en suero y ajustar la dosis en consecuencia.

Los tiazídicos pueden potenciar el efecto hiperglucemiante de los bloqueadores β y de la diazoxida.

Los medicamentos anticolinérgicos (como la atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos al reducir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico.

Los tiazídicos pueden aumentar el riesgo de efectos adversos provocados por la amantadina.

Los tiazídicos pueden reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos (como ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.

Se puede esperar que la disminución del nivel de potasio característica de la hidroclorotiazida se intensifique con otros medicamentos asociados con pérdida de potasio e hipokalemia (por ejemplo, esteroides, hormonas adrenocorticotrópicas).

La administración simultánea de alcohol, barbitúricos o anestésicos puede provocar hipotensión ortostática.

El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede empeorar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos, incluyendo la insulina.

La metformina debe administrarse con precaución, ya que aumenta el riesgo de acidosis láctica provocada por una posible insuficiencia renal funcional asociada con la hidroclorotiazida.

La hidroclorotiazida puede provocar una disminución de la respuesta de las arterias a las aminas presoras (como la adrenalina), aunque esto no es suficiente para anular el efecto presor.

La hidroclorotiazida, cuando se administra simultáneamente con agentes de contraste yodados en dosis altas, puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda.

Cuando se administra conjuntamente con ciclosporina, puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones como la gota.

La administración concomitante con baclofeno, amifostina, antidepresivos tricíclicos o neurolépticos puede intensificar el efecto hipotensor y provocar hipotensión arterial.

Según datos de estudios clínicos, la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que se produce como resultado de la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirina, se asocia con una mayor frecuencia de efectos adversos, tales como hipotensión arterial, hipercalcemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que afecte al SRAA (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del candesartán. No existe interacción clínicamente significativa entre la hidroclorotiazida y los alimentos.

Características de uso.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen datos que indican que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperaldosteronemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Esto se debe a un bloqueo dual del SRAA; por lo tanto, no se recomienda la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si es absolutamente necesario utilizar una terapia con bloqueo dual, esta debe administrarse únicamente bajo supervisión especializada y con control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se debe administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Embarazo

No se han realizado estudios específicos del medicamento Kandecyl N durante el embarazo o la lactancia. Los efectos descritos se derivan de los efectos de sus componentes individuales.

No se debe iniciar el tratamiento con ARA-II durante el embarazo. Excepto en casos en los que el tratamiento prolongado con ARA-II se considere necesario, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiar a alternativas antihipertensivas seguras durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El uso de ARA-II está contraindicado durante el embarazo. Al diagnosticarse un embarazo, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento. Si es necesario, debe iniciarse un tratamiento alternativo (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Otros medicamentos antihipertensivos

El efecto hipotensor del medicamento Kandecyl N puede potenciarse mediante el uso concomitante de otros medicamentos antihipertensivos.

Insuficiencia renal

En esta categoría de pacientes se recomienda el uso de diuréticos de asa en lugar de tiazidas. En pacientes con insuficiencia renal que reciban Kandecyl N, se recomienda la monitorización periódica de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico.

Trasplante renal

No existe experiencia con el uso de Kandecyl N en pacientes que recientemente hayan sido sometidos a trasplante renal.

Estenosis de la arteria renal

Otros medicamentos que afectan al SRAA, como los inhibidores de la ECA, pueden aumentar los niveles de urea y creatinina en suero en pacientes con estenosis bilateral o unilateral de la arteria renal. Un efecto similar puede esperarse con el uso de ARA-II.

Disminución del volumen circulante efectivo (VCE)

En pacientes con disminución del VCE y/o hiponatremia puede presentarse hipotensión sintomática, como ocurre con otros medicamentos que afectan al SRAA. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Kandecyl N hasta que el VCE haya sido corregido.

Anestesia y cirugía

En pacientes que reciben tratamiento con ARA-II, puede desarrollarse hipotensión arterial durante la anestesia y procedimientos quirúrgicos debido al bloqueo del SRAA. En casos aislados, la hipotensión puede ser tan grave que sea necesario el uso de soluciones salinas isotónicas intravenosas y/o vasopresores.

Insuficiencia hepática

Las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedades hepáticas progresivas, ya que pequeños cambios en el equilibrio hidroelectrolítico pueden desencadenar coma hepático. No existe experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática.

Edema angioneurótico intestinal

Se han notificado casos de edema angioneurótico intestinal en pacientes que toman bloqueadores de los receptores de angiotensina II, particularmente candesartán (véase la sección «Reacciones adversas»). En estos pacientes se observaron dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas desaparecieron tras la suspensión de los bloqueadores de los receptores de angiotensina II. Si se diagnostica edema angioneurótico intestinal, debe suspenderse el uso de candesartán y comenzar un monitoreo adecuado hasta la desaparición completa de los síntomas.

Estenosis aórtica o mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Al igual que con otros fármacos vasodilatadores, debe tenerse especial precaución al tratar pacientes con estenosis aórtica o mitral hemodinámicamente significativa o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden a medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la supresión del SRAA. Por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes.

Alteraciones del equilibrio electrolítico

Al igual que en cualquier paciente que reciba tratamiento con diuréticos, se debe realizar periódicamente la determinación de electrolitos en suero en intervalos adecuados.

Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones en el equilibrio hídrico o electrolítico (hipercalcemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).

Los diuréticos tiazídicos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento transitorio y leve del nivel sérico de calcio.

Una hipercalcemia notable puede ser un signo de hipoparatiroidismo oculto. Antes de realizar pruebas de función paratiroidea, debe suspenderse el uso de tiazidas.

La hidroclorotiazida aumenta de forma dependiente de la dosis la excreción urinaria de potasio, lo que puede provocar hipopotasemia. Este efecto de la hidroclorotiazida es menos pronunciado cuando se usa en combinación con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipopotasemia puede aumentar en pacientes con cirrosis hepática, diuresis intensa, ingesta oral inadecuada de electrolitos y en aquellos que reciben terapia concomitante con corticosteroides o con hormona adrenocorticotrópica.

Basándose en la experiencia con otros medicamentos que afectan al SRAA, el uso concomitante de Kandecyl N con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de sal o con otros fármacos que puedan aumentar el nivel sérico de potasio (por ejemplo, heparina) puede provocar un aumento de los niveles séricos de potasio.

El tratamiento con inhibidores de la ECA o ARA-II puede provocar hiperaldosteronemia, especialmente en presencia de insuficiencia cardíaca y/o insuficiencia renal.

Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Efectos sobre el metabolismo y el sistema endocrino

El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos, incluyendo la insulina. Durante el tratamiento con tiazidas puede manifestarse diabetes mellitus latente. El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado con un aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos. Sin embargo, con la dosis de hidroclorotiazida de 12,5 mg contenida en el medicamento, los efectos adversos son mínimos o inexistentes.

Los diuréticos tiazídicos aumentan la concentración sérica de ácido úrico y pueden desencadenar el desarrollo de gota en pacientes predispuestos.

Sensibilidad a la luz

Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos se han observado casos de reacciones de fotosensibilidad. Si aparecen reacciones de fotosensibilidad, se recomienda suspender el tratamiento. Si es necesario reanudar el uso de diuréticos, se recomienda proteger las áreas sensibles de la exposición solar o de fuentes artificiales de luz ultravioleta.

Efusión coroidal, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario

Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa efusión coroidal con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen disminución aguda de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, aparecen entre unas pocas horas y varias semanas después del inicio del tratamiento.

El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida irreversible de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesario recurrir a tratamientos médicos o quirúrgicos. Un factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo puede ser la alergia previa a sulfonamidas o penicilinas.

Cáncer de piel no melanoma

El aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) con el incremento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida ha sido estudiado en dos estudios epidemiológicos basados en el análisis de casos del Registro Nacional del Cáncer de Dinamarca. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría ser un mecanismo posible en el desarrollo del CPNM.

Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben ser informados sobre el riesgo de CPNM y deben someterse a revisiones periódicas para detectar nuevas lesiones cutáneas. Si el paciente detecta cambios en la piel, debe informar inmediatamente a su médico.

Para minimizar el riesgo de CPNM, se pueden adoptar medidas preventivas como limitar la exposición a la radiación solar y ultravioleta, y, si no es posible, usar protección adecuada de la piel. Las lesiones cutáneas sospechosas deben evaluarse inmediatamente como potencialmente malignas, incluyendo el estudio histológico mediante biopsia. La conveniencia de continuar el uso de hidroclorotiazida debe reevaluarse en pacientes con antecedentes de CPNM (véase también la sección «Reacciones adversas»).

Toxicidad respiratoria aguda

Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la administración de hidroclorotiazida. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse la hidroclorotiazida y administrarse el tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan presentado SDRA tras su uso.

Información general

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del SRAA (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedades renales, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión arterial aguda, azotemia, oliguria o, rara vez, insuficiencia renal aguda. No puede descartarse la posibilidad de efectos similares con el uso de ARA-II.

Como con cualquier otro medicamento antihipertensivo, una reducción excesiva de la PA en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedades cerebrovasculares isquémicas puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Las reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida pueden ocurrir en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, aunque son más probables en pacientes con estas condiciones.

Puede producirse un empeoramiento o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos.

El medicamento contiene lactosa como excipiente, por lo tanto no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

El medicamento contiene tartrazina, por lo que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Existen datos muy limitados sobre el uso de Kandecyl N en mujeres embarazadas. Estos datos son insuficientes para determinar el riesgo potencial para el feto si el medicamento se usa durante el primer trimestre. En humanos, la perfusión renal fetal, dependiente del desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, comienza en el segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo para el feto aumenta si se toma Kandecyl N durante el segundo o tercer trimestre del embarazo. El uso durante el segundo y tercer trimestre de embarazo de medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina puede causar daño fetal y neonatal (hipotensión, disfunción renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retardo del desarrollo intrauterino) e incluso resultado letal. Se han descrito casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y contracturas de extremidades. Estudios en animales con candesartán cilexetilo han demostrado daño renal fetal en etapas tardías del embarazo y en recién nacidos. Este mecanismo se considera farmacológicamente mediado a través del efecto sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Antagonistas de los receptores de angiotensina II

Kandecyl N está contraindicado en mujeres embarazadas o en mujeres que planeen quedar embarazadas. Si durante el tratamiento se confirma un embarazo, debe suspenderse inmediatamente su uso y reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. Basándose en el mecanismo farmacológico de acción de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede alterar la circulación fetoplacentaria y provocar complicaciones fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

No debe usarse hidroclorotiazida en edemas gestacionales, hipertensión gestacional en embarazadas o preeclampsia debido al riesgo de reducción del volumen plasmático, hipoperfusión placentaria y falta de beneficios positivos sobre la evolución de la enfermedad.

No debe usarse hidroclorotiazida en hipertensión esencial durante el embarazo, excepto en casos raros en los que no exista otro tratamiento alternativo para estas pacientes.

Lactancia

No se sabe si candesartán cilexetilo pasa a la leche materna, pero debido al potencial efecto adverso sobre los lactantes, Kandecyl N no debe usarse durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

No se ha estudiado el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria; sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas del candesartán, es poco probable que tenga un efecto significativo. Al conducir vehículos o manejar maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de hipotensión arterial durante el tratamiento con Kandecyl N, que puede acompañarse de mareos y fatiga excesiva.

Vía de administración y dosis.

Dosis.

La dosis recomendada inicial y habitual de mantenimiento del medicamento Candesil N es de 16 mg/12,5 mg (1 comprimido) una vez al día.

El tratamiento debe ajustarse según la respuesta de la presión arterial.

El efecto antihipertensivo máximo se alcanza dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento.

Antes de cambiar al paciente a Candesil N, la dosis de candesartán cilexetilo debe ajustarse considerando la TA.

Cuando sea clínicamente apropiado, puede considerarse la transición directa desde monoterapias al medicamento combinado Candesil N.

Administración.

El medicamento Candesil N debe tomarse una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

La biodisponibilidad del candesartán no depende de la ingestión de alimentos.

No existen datos sobre una interacción clínicamente significativa entre la hidroclorotiazida y la ingestión de alimentos.

Pacientes de edad avanzada.

No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con disminución del volumen circulante (VSC).

En pacientes con riesgo de hipotensión arterial, por ejemplo en aquellos con posible disminución del volumen circulante, debe considerarse una dosis inicial de candesartán cilexetilo de 4 mg. No se recomienda la administración del medicamento combinado en dosis de 16 mg/12,5 mg ni de 32 mg/25 mg a estos pacientes. Se debe prescribir el monopreparado de candesartán cilexetilo (Candesil N) en dosis de 4 mg o 8 mg, según la gravedad y la tolerancia, añadiendo la dosis adecuada de hidroclorotiazida si fuera necesario.

Pacientes con insuficiencia renal.

Se recomienda el uso de diuréticos de asa, en lugar de diuréticos tiazídicos, en esta categoría de pacientes. No debe administrarse Candesil N para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m² SPT). Se recomienda ajustar la dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min/1,73 m² SPT antes de iniciar el tratamiento con Candesil N (se recomienda un ajuste progresivo de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada).

Pacientes con insuficiencia hepática.

Se recomienda ajustar la dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada antes de iniciar el tratamiento con Candesil N (se recomienda un ajuste progresivo de la dosis). La dosis puede ajustarse considerando la TA.

No debe administrarse Candesil N para el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños no han sido establecidas; por lo tanto, no debe administrarse a esta población pediátrica.

Sobredosis.

Síntomas.

Entre las manifestaciones principales de la sobredosis de candesartán cilexetilo se incluyen hipotensión sintomática y mareo. En algunos informes de casos de sobredosis (hasta 672 mg de candesartán cilexetilo), la recuperación del paciente se produjo sin complicaciones.

La manifestación principal de la sobredosis de hidroclorotiazida es la pérdida aguda de líquidos y electrolitos. También pueden observarse síntomas como mareo, hipotensión arterial, sed, taquicardia, arritmia ventricular, sedación/pérdida de conciencia y calambres musculares.

Tratamiento.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis del medicamento. Sin embargo, en caso de sobredosis se recomiendan las siguientes medidas. Debe provocarse el vómito o realizarse lavado gástrico. Si aparece hipotensión arterial sintomática, debe iniciarse un tratamiento sintomático y el monitoreo de las funciones vitales. El paciente debe colocarse en decúbito supino con las extremidades inferiores elevadas. Si esto no es suficiente, debe aumentarse el volumen sanguíneo mediante infusión, por ejemplo, con solución salina isotónica. Si es necesario, debe evaluarse y corregirse el equilibrio electrolítico y ácido-base del suero sanguíneo. Si las medidas anteriores no son suficientes, pueden administrarse simpaticomiméticos.

El candesartán no se elimina mediante hemodiálisis. Tampoco se conoce en qué medida la hidroclorotiazida se elimina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Según los datos de estudios clínicos controlados, al utilizar la combinación de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, las reacciones adversas fueron leves y temporales. La interrupción del tratamiento durante el estudio debido a efectos adversos fue similar con la combinación de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (2,3–3,3 %) y con placebo (2,7–4,3 %).

Según los datos de estudios clínicos, al utilizar el medicamento combinado de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, las reacciones adversas fueron las mismas que con el uso de candesartán cilexetilo y/o hidroclorotiazida.

La frecuencia de reacciones adversas es la siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a <1/100), raras (≥ 1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Las siguientes reacciones adversas posibles son comunes:

Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida.

Sistema nervioso: frecuente – vértigo, mareo, cefalea.

Candesartán cilexetilo.

Durante la monoterapia con candesartán cilexetilo se observaron las siguientes reacciones adversas:

Infecciones e infestaciones: frecuente – infecciones de las vías respiratorias;

Sistema hematopoyético y sistema linfático: muy raro – leucopenia, neutropenia y agranulocitosis;

Alteraciones vasculares: muy raro – hipotensión arterial;

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy raro – tos;

Sistema nervioso: frecuente – mareo, cefalea;

Aparato gastrointestinal: muy raro – náuseas, angioedema intestinal;

Piel y tejido subcutáneo: muy raro – angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito;

Aparato musculoesquelético: muy raro – dolor de espalda, artralgia, mialgia;

Sistema urinario: muy raro – alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes predispuestos;

Sistema hepatobiliar: muy raro – aumento de los niveles de enzimas hepáticas, alteración de la función hepática o hepatitis;

Alteraciones metabólicas y nutricionales: muy raro – hiperkalemia, hiponatremia.

Hidroclorotiazida.

Durante la monoterapia con hidroclorotiazida, cuya dosis generalmente es de 25 mg o más, pueden presentarse las siguientes reacciones adversas:

Sistema hematopoyético y sistema linfático: raro – leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, supresión de la médula ósea, anemia hemolítica;

Sistema inmunitario: raro – reacciones anafilácticas;

Alteraciones metabólicas y nutricionales: frecuente – hiperglucemia, hiperuricemia, alteraciones del equilibrio electrolítico (incluyendo hiponatremia e hipokalemia);

Alteraciones psiquiátricas: raro – alteraciones del sueño, depresión, inquietud;

Sistema nervioso: frecuente – mareo, vértigo; raro – parestesia;

Órganos de la visión: raro – visión borrosa transitoria, miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado; desconocido – derrame coroideo;

Corazón: raro – alteraciones del ritmo cardíaco;

Vasos sanguíneos: poco frecuente – hipotensión ortostática; raro – angitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea);

Sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: raro – alteraciones de la respiración externa (incluyendo neumonitis y edema pulmonar); muy raro – síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (ver sección «Precauciones de uso»);

Aparato gastrointestinal: poco frecuente – anorexia, pérdida de apetito, irritación de la mucosa gástrica, diarrea, estreñimiento; raro – pancreatitis;

Sistema hepatobiliar: raro – ictericia (ictericia colestásica intrahepática);

Piel y tejido subcutáneo: poco frecuente – erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilización; raro – necrólisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas similares al lupus eritematoso sistémico, reactivación de la forma cutánea del lupus eritematoso sistémico;

Aparato musculoesquelético: raro – espasmo muscular;

Sistema urinario: frecuente – glucosuria; raro – disfunción renal y nefritis intersticial;

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): desconocido – cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas);

Alteraciones generales y en el lugar de administración: frecuente – debilidad; raro – fiebre;

Efectos sobre los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: frecuente – aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos; poco frecuente – aumento de los niveles de nitrógeno ureico y creatinina en suero; hay datos sobre casos de aumento de ácido úrico, glucosa y ALT, disminución leve del nivel de hemoglobina y aumento de AST, aumento de los niveles de potasio y disminución del nivel de sodio en suero.

Sobre la base de los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se observa una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre el uso de hidroclorotiazida y el cáncer de piel no melanoma.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Esto permite realizar el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 1,5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 1, 3 o 10 blísteres por caja de cartón con etiquetado en ucraniano.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Evertogen Life Sciences Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, India.