INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BortezoVista (BortezoVista)

Composición:

Principio activo: bortezomib;

1 frasco contiene 3,5 mg de bortezomib.

Excipientes: manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: tableta liofilizada o polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores del proteasoma. Bortezomib. Código ATC: L01XG01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Bortezomib es un inhibidor del proteasoma que suprime la actividad quimiotripsina-like del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteico grande que participa en la degradación de proteínas clave. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteasoma 26S conduce a la supresión de la proteólisis y desencadena una cascada de reacciones que llevan al apoptosis.

Bortezomib es altamente selectivo para el proteasoma. A una concentración de 10 µM, bortezomib no inhibe ninguno de los numerosos receptores y proteasas evaluados, y es más de 1500 veces más selectivo para el proteasoma que para otras enzimas. La cinética de inhibición del proteasoma se ha determinado in vitro; bortezomib se disocia del proteasoma con una t½ de 20 minutos, demostrando así que la inhibición del proteasoma por bortezomib es reversible. Al inhibir el proteasoma, bortezomib afecta a las células cancerosas mediante múltiples vías, incluyendo la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición del proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y al apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y la supervivencia celular, la angiogénesis, la interacción «célula-célula» y la metástasis. En el mieloma, bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microentorno de la médula ósea. Los estudios han demostrado que bortezomib es tóxico para muchos tipos de células cancerosas y que las células tumorales son más susceptibles al apoptosis inducido por bortezomib que las células normales. In vivo, bortezomib provoca una desaceleración del crecimiento de múltiples tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.

Los datos de estudios sobre el efecto de bortezomib in vitro, ex vivo y en modelos animales indican que aumenta la diferenciación y la actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica en estadio avanzado y que recibieron bortezomib.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² en 11 pacientes con mieloma múltiple y aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración máxima media de la primera dosis de bortezomib en plasma fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. Con dosis posteriores, la concentración máxima media de bortezomib en plasma osciló entre 67 y 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m².

Tras la administración intravenosa en bolo o subcutánea a la dosis de 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple (n=14 en el grupo de administración intravenosa y n=17 en el grupo de administración subcutánea), la exposición sistémica total tras la administración de dosis repetidas (AUClast) fue equivalente entre la vía subcutánea e intravenosa. La Cmax tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue menor que tras la administración intravenosa (223 ng/ml). La relación geométrica media del AUClast fue de 0,99 y el intervalo de confianza del 90 % fue de 80,18–122,80 %.

Distibución. El volumen medio de distribución (Vd) de bortezomib oscila entre 1659 y 3294 litros tras la administración única o múltiple de 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que bortezomib se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml, la unión del fármaco a las proteínas sanguíneas es del 83 %. La fracción de bortezomib unida a las proteínas del plasma sanguíneo no depende de la concentración.

Metabolismo. In vitro, el metabolismo de bortezomib se lleva a cabo principalmente por las enzimas del citocromo P450: 3A4, 2C19 y 1A2. La vía principal del metabolismo es la desborilación, que produce dos metabolitos que posteriormente se hidroxilan a otros metabolitos. Los metabolitos desborilados están inactivos como inhibidores del proteasoma 26S.

Eliminación. El periodo medio de eliminación (T1/2) de bortezomib tras la administración repetida oscila entre 40 y 193 horas. Bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis en comparación con dosis posteriores. El aclaramiento sistémico total medio fue de 102 y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y osciló entre 15 y 32 l/h y entre 18 y 32 l/h tras dosis posteriores de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.

Grupos especiales de pacientes.

Alteraciones hepáticas. El impacto de las alteraciones hepáticas sobre la farmacocinética de bortezomib se evaluó en un estudio de Fase I durante el primer ciclo de tratamiento con 60 pacientes, principalmente con tumores sólidos y con diversos grados de alteración hepática; las dosis de bortezomib variaron entre 0,5 y 1,3 mg/m².

El grado leve de alteración hepática no modificó el AUC de bortezomib en comparación con el observado con función hepática normal. Los valores medios del AUC de bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con alteración hepática de grado moderado y grave. Para estos pacientes se recomienda ajustar la dosis y realizar un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.

Alteraciones renales. Se realizaron estudios farmacocinéticos con pacientes con diferentes grados de función renal, clasificados según el aclaramiento de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), leve (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), moderada (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) y grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). También se incluyeron en el estudio pacientes en diálisis que recibieron la dosis tras la diálisis (n = 8). Se administró bortezomib por vía intravenosa en dosis de 0,7–1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición a bortezomib (dosis estandarizada de AUC y Cmax) fue comparable en todos los grupos.

Edad. Los parámetros farmacocinéticos de bortezomib se evaluaron tras la administración de bortezomib dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo a la dosis de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2–16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, los valores de aclaramiento de bortezomib aumentan con el incremento de la superficie corporal. El aclaramiento geométrico medio (% CV) fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39 %) l/m² y el periodo de semivida fue de 100 (44 %) horas. Tras la corrección por superficie corporal, otros parámetros demográficos como edad, peso corporal y sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de bortezomib. Los valores de aclaramiento de bortezomib en niños, corregidos por superficie corporal, fueron comparables a los observados en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Mieloma múltiple, en combinación con melfalán y prednisona, tratamiento para pacientes que no han recibido previamente tratamiento y para quienes no se puede realizar quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (tratamiento de primera línea).

Mieloma múltiple progresivo, como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o con dexametasona, tratamiento para pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento y que han sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas o que no son candidatos al trasplante (tratamiento de segunda línea).

Mieloma múltiple, en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida, tratamiento para pacientes que no han recibido previamente tratamiento y que son candidatos a quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).

Linfoma del manto, en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona, tratamiento para pacientes que no han recibido previamente tratamiento y que no son candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Enfermedades pulmonares infiltrativas difusas agudas o enfermedad pericárdica aguda.

En caso de uso de bortezomib en combinación con otros medicamentos, véanse las instrucciones de uso de dichos medicamentos para conocer contraindicaciones adicionales.

Precauciones especiales de seguridad.

Advertencias generales. BortezoviSTA es un medicamento citotóxico. Por tanto, debe tenerse precaución en su preparación y administración. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel. Debe seguirse estrictamente los métodos adecuados de asepsia al manipular BortezoviSTA, ya que el medicamento no contiene conservantes.

Se han notificado casos fatales por administración intratecal errónea de BortezoviSTA. El medicamento debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR BORTEZOVISTA POR VÍA INTRATECAL.

Instrucciones para la preparación de la solución. La preparación de la solución debe realizarse únicamente por personal médico calificado.

Para la administración intravenosa, antes de su uso, el contenido del vial debe disolverse cuidadosamente en 3,5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, utilizando una jeringa de tamaño adecuado sin retirar el tapón de goma del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 1 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente antes de su uso para verificar la ausencia de partículas y su incoloridad. Si están presentes partículas o ha cambiado el color, no debe utilizarse la solución. Para la administración subcutánea, antes de su uso, el contenido de cada vial debe disolverse cuidadosamente en 1,4 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, utilizando una jeringa de tamaño adecuado sin retirar el tapón de goma del vial. La disolución se completa en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 2,5 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente antes de su uso para verificar la ausencia de partículas y su incoloridad. Si están presentes partículas o ha cambiado el color, no debe utilizarse la solución.

Eliminación del medicamento no utilizado o caducado.

Solo para uso individual. Debe minimizarse la liberación del medicamento al medio ambiente. El medicamento no debe eliminarse por las aguas residuales ni en los desechos domésticos. Debe utilizarse un sistema de recogida de residuos si está disponible. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado que CYP2D6 tiene poca influencia en el metabolismo del bortezomib, no se espera un cambio en la distribución general del medicamento en metabolizadores lentos de esta enzima.

Un estudio de interacción medicamentosa que evaluó el efecto del ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa) mostró un aumento promedio del 35 % en el AUC del bortezomib (IC90% [1,032 a 1,772]), basado en datos de 12 pacientes. Por lo tanto, se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes que reciben bortezomib junto con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol o ritonavir).

Un estudio sobre el efecto del omeprazol, un inhibidor potente de CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa) no mostró un efecto significativo en la farmacocinética del bortezomib en 17 pacientes incluidos en el estudio. En un estudio sobre el efecto de la rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, en 6 pacientes, se observó una reducción promedio del 45 % en el AUC del bortezomib (después de administración intravenosa). Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de hipérico), ya que la eficacia del bortezomib podría reducirse.

En el mismo estudio, la dexametasona, un inductor débil de CYP3A4, no alteró significativamente la farmacocinética del bortezomib, según datos obtenidos de 7 pacientes.

Un estudio de interacción medicamentosa sobre el efecto del melfalán y la prednisona en la farmacocinética del bortezomib (después de administración intravenosa) en 21 pacientes mostró un aumento promedio del 17 % en el AUC del bortezomib, lo cual no es clínicamente relevante.

Durante estudios clínicos en pacientes con diabetes mellitus que recibían agentes hipoglucemiantes orales, se han notificado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. Los pacientes que toman medicamentos antidiabéticos orales deben controlar sus niveles de glucosa en sangre y ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos durante el tratamiento con BortezoviSTA.

Características de uso.

Si se administra BortezoVista en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar las instrucciones para uso médico de estos medicamentos. Si se administra talidomida, se debe prestar especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos.

Administración intratecal. Se han notificado casos mortales debido a la administración intratecal errónea del medicamento bortezomib. BortezoVista debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR POR VÍA INTRATECAL.
Complicaciones gastrointestinales. El tratamiento con bortezomib puede provocar muy frecuentemente toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han notificado casos de obstrucción intestinal (frecuencia definida como no frecuente), por lo que los pacientes con estreñimiento deben estar bajo vigilancia médica.
Complicaciones hematológicas. La toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia) es muy frecuente durante la terapia con bortezomib. En estudios clínicos con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recurrente y en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, una de las reacciones hematológicas más frecuentes fue trombocitopenia reversible. La cifra de plaquetas fue generalmente más baja en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y volvió a niveles basales antes del inicio de un nuevo ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, la cifra más baja de plaquetas registrada fue aproximadamente del 40 % respecto al valor inicial en estudios con bortezomib como monoterapia en pacientes con mieloma múltiple, y del 50 % en estudios con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia estuvo relacionada con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un nivel inicial de plaquetas < 75.000/µL, el 90 % de 21 pacientes tuvieron un recuento de plaquetas ≤ 25.000/µL durante el estudio, incluyendo el 14 % con < 10.000/µL; mientras que con un nivel inicial > 75.000/µL, solo el 14 % de 309 pacientes tuvieron un recuento ≤ 25.000/µL.

En pacientes con linfoma de células del manto, la trombocitopenia de grado ≥ 3 fue más frecuente en el grupo que recibió bortezomib (VcR-CAP) que en el grupo que recibió tratamiento según el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La frecuencia total de hemorragias de todos los grados de gravedad, así como de hemorragias de grado ≥ 3, fue similar en ambos grupos. En el grupo VcR-CAP, el 22,5 % de los pacientes requirieron transfusión de concentrado de plaquetas, en comparación con el 2,9 % en el grupo R-CHOP. Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas al uso de bortezomib. Por ello, se debe controlar el recuento de plaquetas antes de cada dosis de BortezoVista. Se debe suspender el tratamiento con bortezomib si el recuento de plaquetas disminuye a < 25.000/µL durante monoterapia o a ≤ 30.000/µL durante combinación con melfalano y prednisona. Se debe evaluar la relación beneficio-riesgo del tratamiento con BortezoVista, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y presencia de factores de riesgo de hemorragia. Durante el tratamiento con BortezoVista, se debe realizar con frecuencia un hemograma completo con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas. Se debe considerar la posibilidad de transfusión de concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado.

En pacientes con linfoma de células del manto se observaron casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin neutropenia acumulativa. El recuento de leucocitos fue generalmente más bajo en el día 11 de cada ciclo y volvió a niveles basales antes del inicio de un nuevo ciclo. En un estudio con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, el 78 % de los pacientes del grupo VcR-CAP recibieron factores estimulantes de colonias, frente al 61 % en el grupo R-CHOP. Debido al riesgo aumentado de infecciones en pacientes con neutropenia, se debe vigilar la aparición de signos de infección y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, se debe considerar el uso de factor estimulante de colonias granulocítico. Si se han retrasado varias veces el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento, se debe considerar la administración profiláctica de factor estimulante de colonias granulocítico.

Reactivación de Herpes zoster. Se debe considerar la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes tratados con bortezomib. En estudios de fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (herpes zóster) fue mayor en el grupo que recibió bortezomib + melfalano + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalano + prednisona (4 %).

Entre los pacientes con linfoma de células del manto, la frecuencia de herpes zóster fue del 6,7 % en el grupo VcR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP.

Reactivación e infección por virus de la hepatitis B (VHB).
Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con bortezomib, se debe realizar un análisis del VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores de VHB y pacientes con antecedentes de hepatitis B deben ser examinados cuidadosamente por signos clínicos y parámetros de laboratorio durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib. Se debe considerar la posibilidad de profilaxis antiviral.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham que causó LMP con desenlace fatal en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes diagnosticados con LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron dentro de los primeros 12 meses tras iniciar el tratamiento con bortezomib. Se debe examinar regularmente a los pacientes para detectar nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de los existentes, que podrían indicar LMP, lo cual debe considerarse en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, se debe derivar al paciente a un médico con experiencia en el tratamiento de LMP y realizar las pruebas diagnósticas necesarias. Si se confirma el diagnóstico de LMP, se debe suspender el tratamiento con bortezomib.

Neuropatía periférica. El tratamiento con bortezomib se asocia muy frecuentemente con neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensorial. Generalmente, la frecuencia de aparición de neuropatía periférica alcanza su máximo en el quinto ciclo de tratamiento con bortezomib.

Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes respecto a síntomas de neuropatía, como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad.

En un estudio de fase III que comparó la administración intravenosa frente a subcutánea de bortezomib, la frecuencia de neuropatía periférica de grado II fue del 24 % en el grupo subcutáneo y del 41 % en el grupo intravenoso. La neuropatía periférica de grado III ocurrió en el 6 % de los pacientes en el grupo subcutáneo y en el 16 % en el grupo intravenoso. Ante la aparición o empeoramiento de neuropatía periférica, los pacientes deben ser evaluados neurológicamente; puede ser necesaria una ajuste de dosis, cambio en la pauta de administración o cambio de vía a subcutánea. La neuropatía se trata con medidas de soporte. Es necesario un seguimiento regular de los síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento, así como evaluaciones neurológicas en pacientes que reciben bortezomib en combinación con medicamentos asociados con neuropatía (como talidomida); se debe considerar la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, la neuropatía autonómica puede influir en ciertos efectos adversos, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estos efectos adversos es limitada.
Convulsiones. Se han notificado casos no frecuentes de convulsiones en pacientes con antecedentes de convulsiones o epilepsia. Se requiere especial precaución al tratar pacientes con factores de riesgo de convulsiones.

Hipotensión. La terapia con bortezomib se asocia frecuentemente con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y ocurre durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (intravenoso) no presentaron síntomas previos a su tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para la hipotensión ortostática, y un número menor presentó episodios de pérdida de conciencia. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo del fármaco bortezomib; su mecanismo no se conoce. Posiblemente esté relacionado con neuropatía autonómica. La neuropatía autonómica puede estar asociada con el uso de bortezomib o este puede agravar una condición subyacente, incluyendo neuropatía diabética o amiloidea. Se debe tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, uso de medicamentos con efecto hipotensor o deshidratación secundaria a diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, se recomienda hidratación, administración de glucocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, se debe reducir la dosis de medicamentos hipotensores. Los pacientes deben ser instruidos para que consulten al médico si presentan mareo, sensación de desmayo o pérdida de conciencia.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Se han notificado casos de PRES en pacientes tratados con bortezomib. El PRES es un trastorno neurológico reversible y raro, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión mental, ceguera y otros trastornos neurológicos y visuales. Para confirmar el diagnóstico, se debe realizar una tomografía cerebral, preferiblemente mediante resonancia magnética (RM). Si se desarrolla PRES, se debe suspender el tratamiento con BortezoVista.

Insuficiencia cardíaca. Con el uso de bortezomib se han notificado casos de desarrollo o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo. La retención de líquidos puede favorecer la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con factores de riesgo o enfermedad cardíaca deben estar bajo vigilancia.

Parámetros del ECG. En estudios clínicos se observaron casos aislados de prolongación del intervalo QT; la causa no se ha establecido.

Alteraciones de la función pulmonar. En pacientes que recibieron bortezomib, raramente se han observado casos de enfermedades pulmonares difusas agudas de etiología desconocida, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener una referencia basal y comparar en caso de posibles alteraciones funcionales pulmonares inducidas por el tratamiento.

Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o empeoramiento de los existentes (como tos, disnea), se debe realizar un diagnóstico rápido y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo del uso continuado del medicamento. En estudios clínicos, dos pacientes (de dos) que recibieron citarabina en dosis alta (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorrubicina y bortezomib para leucemia mieloide aguda recurrente, fallecieron por SDRA al inicio del tratamiento. Por ello, no se recomienda este régimen específico de administración combinada con dosis altas de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas.

Alteraciones de la función renal. Las alteraciones de la función renal son frecuentes en pacientes con mieloma múltiple. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes.
Alteraciones de la función hepática. El bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, la concentración de bortezomib puede aumentar; por lo tanto, estos pacientes deben recibir dosis reducidas y vigilancia estrecha por signos de toxicidad.

Reacciones hepáticas. Raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con bortezomib junto con otros medicamentos y en pacientes con condiciones médicas graves concomitantes. También se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que desaparecieron tras la suspensión de bortezomib.

Síndrome de lisis tumoral. Dado que el bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe riesgo de complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con alta masa tumoral antes del tratamiento están en mayor riesgo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes y la adopción de medidas necesarias.

Precauciones con la administración concomitante de otros medicamentos. Los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica al recibir bortezomib junto con inhibidores potentes del CYP3A4. Se debe tener precaución al combinar bortezomib con sustratos del CYP3A4 o del CYP2C9.

Antes de iniciar el tratamiento con bortezomib, se debe corregir la función hepática si está alterada y tener precaución en pacientes que toman medicamentos hipoglucemiantes orales.

Reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos. Reacciones mediadas por inmunocomplejos, como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa, se han observado raramente. Se debe suspender el bortezomib ante la aparición de reacciones graves.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en mujeres y hombres.
Hombres y mujeres en edad reproductiva deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo.
Embarazo.
No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib en mujeres embarazadas. Las propiedades teratogénicas del bortezomib no han sido completamente estudiadas.
En estudios preclínicos, el bortezomib en dosis máximas toleradas no afectó el desarrollo embrionario en ratas y conejos durante la organogénesis. No se han realizado estudios sobre desarrollo pre y postnatal en animales. No se recomienda el uso de BortezoVista durante el embarazo, excepto en casos donde el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con bortezomib. Si se administra bortezomib durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento con BortezoVista, se debe informar al paciente sobre el posible efecto adverso para el feto.

La talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos, que puede causar malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil. Los pacientes que reciben bortezomib en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos para prevenir el embarazo. Para más información, consulte también las instrucciones para uso médico de la talidomida.

Lactancia.
No se sabe si el bortezomib se excreta en la leche materna, pero para prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con bortezomib.

Fertilidad.
No se han realizado estudios sobre el efecto del bortezomib en la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.
El bortezomib tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria. El uso del medicamento puede estar muy frecuentemente asociado con fatiga, frecuentemente con mareo, hipotensión ortostática/postural o alteraciones visuales, y raramente con síncope. Por ello, los pacientes deben ser cautelosos al conducir o manejar maquinaria y deben evitar estas actividades si presentan estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico calificado.

Mieloma múltiple progresivo (pacientes que hayan recibido al menos una línea de terapia previa).

Monoterapia.

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12 a 21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Tras alcanzar una respuesta clínica completa, se recomienda realizar dos ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial pero sin remisión completa, se les recomienda continuar la terapia con bortezomib, hasta un máximo de 8 ciclos. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

Recomendaciones para la ajuste de dosis y reanudación del tratamiento con BortezoVist como monoterapia.

Si se desarrolla cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, excepto neuropatías, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con bortezomib puede reanudarse con una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dos游戏副本 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen durante la administración de la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con bortezomib, salvo que los beneficios superen claramente los riesgos.

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica.

En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse (ver tabla 1). Bortezomib debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de neuropatía grave, únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Tabla 1

Ajuste recomendado* de la dosis ante el desarrollo de neuropatía inducida por bortezomib

* Basado en cambios de dosificación en estudios de Fase II y III en mieloma múltiple y en el período poscomercialización.

** La actividad instrumental de la vida diaria incluye cocinar, hacer compras, usar el teléfono, etc.

*** El autocuidado diario incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos, estar fuera de la cama, etc.

Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada.

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas.

La doxorrubicina liposomal pegilada se administra a una dosis de 30 mg/m² en el día 4 del ciclo de tratamiento con bortezomib mediante infusión intravenosa de 1 hora, tras la inyección de bortezomib.

Se debe aplicar hasta 8 ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras alcanzar la respuesta completa, incluso si esto requiere más de 8 ciclos de tratamiento. Los pacientes cuyos niveles de paraproteína continúen descendiendo tras 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras lo toleren y se observe respuesta al tratamiento.

Terapia combinada con dexametasona.

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de Bortezomib debe transcurrir al menos 72 horas.

La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con Bortezomib.

Los pacientes que presenten respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con esta combinación durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Para obtener información adicional sobre la dexametasona, consulte la instrucción de uso médico de este medicamento.

Recomendaciones para el ajuste de dosis en la terapia combinada para pacientes con mieloma múltiple en progresión.

Consulte las recomendaciones para el ajuste de dosis de bortezomib en monoterapia, indicadas anteriormente.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes que no son candidatos para trasplante de células madre hematopoyéticas.

Terapia combinada con melfalano y prednisona.

Bortezomib debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalano por vía oral y prednisona por vía oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas (ver tabla 2). En los ciclos 1-4, Bortezomib se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, Bortezomib se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Entre las administraciones consecutivas de Bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas.

El melfalano y la prednisona se administran por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.

Tabla 2

Régimen de dosificación recomendado de Bortezomib en combinación con melfalano y prednisona

M — melfalán, P — prednisona.

Recomendaciones para la ajuste de la dosis y la recuperación del tratamiento combinado con melfalán y prednisona.

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

• la cantidad de plaquetas debe ser ≥ 70×10⁹/l y la cantidad absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1,0×10⁹/l,
• la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Tabla 3

Ajuste de la dosis durante los ciclos posteriores de tratamiento con Bortezomib en combinación con melfalán y prednisona.

Para obtener información adicional sobre el melphalán y la prednisona, debe consultarse el prospecto de estos medicamentos.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción). Terapia combinada con dexametasona.

La dosis recomendada de BortezoVista es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 10 días (días 12 a 21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de BortezoVista deben transcurrir al menos 72 horas.

La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con BortezoVista.

Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.

Terapia combinada con dexametasona y talidomida.

La dosis recomendada de BortezoVista es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 17 días (días 12 a 28). Este período de 4 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de BortezoVista deben transcurrir al menos 72 horas.

La dexametasona se administra por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con BortezoVista.

La talidomida se administra por vía oral a una dosis de 50 mg/día durante los días 1 a 14 del ciclo; si el medicamento es bien tolerado, la dosis debe aumentarse a 100 mg/día durante los días 15 a 28 del ciclo. A partir del segundo ciclo, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg/día (ver tabla 4).

Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes con al menos una respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.

Tabla 4

Esquema de dosificación recomendado de BortezoVista en combinación con dexametasona y talidomida en pacientes con mieloma múltiple no tratado candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas.

Dx — dexametasona; T — talidomida.

a Aumentar la dosis de talidomida a 100 mg a partir de la 3.ª semana del 1.º ciclo si se tolera la dosis de 50 mg, y a 200 mg si se tolera la dosis de 100 mg.

b A los pacientes que presenten una respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento, se les puede administrar hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento.

Recomendaciones sobre ajuste de dosis en pacientes candidatos a trasplante.

Para el ajuste de dosis ante la aparición de neuropatías, véase la tabla 1.

Si es necesario administrar BortezoVist con otros agentes quimioterápicos, para obtener información sobre el ajuste de dosis ante la aparición de toxicidad, debe consultarse el prospecto de estos medicamentos.

Linfoma de células del manto no previamente tratado.

Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP).

La dosis recomendada de BortezoVist es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones de dosis consecutivas de BortezoVist deben transcurrir al menos 72 horas. Se deben administrar 6 ciclos de tratamiento. A los pacientes en quienes la respuesta al tratamiento se haya demostrado por primera vez durante el 6.º ciclo de tratamiento, se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.

Los medicamentos que se administran mediante infusiones intravenosas el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas con BortezoVist son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m² y doxorrubicina a 50 mg/m².

La prednisona se administra por vía oral a una dosis de 100 mg/m² en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con BortezoVist.

Recomendaciones sobre el ajuste de la dosificación en pacientes con linfoma de células del manto no previamente tratado.

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

• el recuento de plaquetas debe ser ≥ 100 000 células/µL y el recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1500 células/µL,
• el recuento de plaquetas debe ser ≥ 75 000 células/µL en pacientes con infiltración de médula ósea o con sequestro esplénico,
• el nivel de hemoglobina debe ser ≥ 8 g/dL,
• la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado 1 o al nivel basal.

Debe suspenderse el tratamiento con BortezoVist ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de grado ≥ III (excepto neuropatía) relacionada con su administración, o ante una toxicidad hematológica de grado ≥ III. Las recomendaciones sobre el ajuste de dosis se indican en la tabla 5.

Para el tratamiento de la toxicidad hematológica se pueden utilizar factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se ha retrasado varias veces, debe considerarse la posibilidad de utilizar de forma profiláctica un factor estimulante de colonias de granulocitos. Debe evaluarse la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para tratar la trombocitopenia.

Tabla 5

Ajuste de la dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto no previamente tratado

Si BortezoVist se administra junto con otros agentes quimioterapéuticos, véanse también las instrucciones de uso de esos medicamentos respecto al ajuste de dosis en caso de aparición de toxicidad.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada.

Hasta la fecha no existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más.

No se han realizado estudios sobre el uso de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado previamente, candidatos a tratamiento con quimioterapia de alta dosis seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de dosis en este grupo de pacientes.

En un estudio con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, el rango de edad fue de 42,9 % entre 65 y 74 años y 10,4 % ≥ 75 años. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes VcR-CAP y R-CHOP).

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, el tratamiento con BortezoVist debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola hasta 0,5 mg/m², según la tolerabilidad del medicamento por parte del paciente.

Tabla 6

Recomendaciones sobre el cambio de la dosis inicial de BortezoVist en pacientes con alteraciones de la función hepática.

AST — aspartato aminotransferasa; LSN — límite superior normal.

* Según la clasificación de grados de insuficiencia hepática (leve, moderada y grave) del Grupo de Trabajo sobre Disfunción de Órganos del Instituto Nacional del Cáncer [EE. UU.].

Pacientes con alteración de la función renal.

La insuficiencia renal de leve a moderada (clearance de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no afecta la farmacocinética del bortezomib, por lo que no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes. No se conoce si la insuficiencia renal grave afecta la farmacocinética del bortezomib (clearance de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²). Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse después del procedimiento de diálisis.

Vía de administración.

BortezoVista se administra mediante inyección intravenosa o subcutánea. La administración intratecal accidental del medicamento ha provocado resultados fatales. Vía intravenosa.

La solución inmediatamente después de su preparación se administra mediante inyección intravenosa en bolo durante 3-5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central, que debe lavarse tras la inyección con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %. Entre la administración de dosis consecutivas de BortezoVista debe transcurrir un intervalo mínimo de 72 horas.

Vía subcutánea.

La solución inmediatamente después de su preparación se administra mediante inyección subcutánea a un ángulo de 45-90°, eligiendo zonas en los muslos (izquierdo o derecho) o en el abdomen (izquierda o derecha). Deben alternarse los sitios de inyección.

Si durante las inyecciones subcutáneas ocurren reacciones adversas en el sitio de inyección, se puede administrar la solución de BortezoVista con una concentración más baja por vía subcutánea (1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml) o bien administrar BortezoVista por vía intravenosa.

Pediátricos.

La seguridad y eficacia del medicamento BortezoVista en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles hasta la fecha son insuficientes para establecer recomendaciones de dosificación en niños.

Sobredosificación.

Síntomas. En pacientes, la sobredosificación superior a más del doble de la dosis recomendada se ha asociado con una disminución aguda de la presión arterial y trombocitopenia con resultado fatal.

Tratamiento. No existe un antídoto específico para el bortezomib. En caso de sobredosificación, se recomienda un control riguroso de los parámetros hemodinámicos (terapia de infusión, fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y de la temperatura corporal.

Reacciones adversas.

Como reacciones adversas graves, durante el tratamiento con bortezomib se han notificado de forma infrecuente insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares difusos infiltrativos agudos y, raramente, neuropatía autonómica. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, astenia, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida la sensitiva), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupción cutánea, herpes zóster y mialgia.

Miéloma múltiple.

Las reacciones adversas indicadas en la tabla 7 se consideran posiblemente relacionadas con la administración de bortezomib. Los datos sobre estas reacciones adversas proceden de 5476 pacientes, de los cuales 3996 recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m². En total, bortezomib se administró a 3974 pacientes para el tratamiento del mieloma múltiple. Las reacciones adversas se han agrupado según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (≥ 1/100 — < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 — < 1/100), rara (≥ 1/10000 — < 1/1000), muy rara (< 1/10000) e información no disponible (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización.

Tabla 7

* Agrupación de dos o más términos MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria].

De fuentes poscomercialización.

ª Empeoramiento del estado del paciente: término general definido como pérdida de peso superior al 5 %, disminución del apetito, mala nutrición e inactividad física, frecuentemente asociado con deshidratación, depresión, disfunción inmunitaria y niveles bajos de colesterol. El empeoramiento del estado del paciente no es una enfermedad ni un síndrome específico; más bien, representa manifestaciones inespecíficas de un estado físico, mental o psicosocial subyacente.

• Linfoma de células del manto.*

El perfil de seguridad del bortezomib en 240 pacientes con linfoma de células del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (VcR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP), fue en general similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib en terapia combinada (VcR-CAP) fueron infección por el virus de la hepatitis B (< 1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de estos eventos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con el bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto se asoció con una frecuencia ≥ 5 % mayor de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía periférica sensorial, hipertensión arterial, fiebre, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello, en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, con una frecuencia similar o mayor en el grupo tratado con VcR-CAP, que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada VcR-CAP, se muestran en la Tabla 8. También se incluyen reacciones adversas observadas en el grupo VcR-CAP que, según la evaluación de los investigadores, posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con el bortezomib, basándose en la experiencia previa con pacientes con mieloma múltiple. Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas afectados y por frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 8

*Agrupación de dos o más términos MedDRA.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Reactivación del virus Herpes zoster.

Mieloma múltiple. La profilaxis antiviral se administró al 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalán y prednisona. La frecuencia de casos de herpes zóster en este grupo fue del 17 % en pacientes que no recibieron tratamiento antiviral, en comparación con el 3 % en aquellos que sí lo recibieron. Linfoma de células del manto. La profilaxis antiviral se administró a 137 de 240 pacientes (57 % de los pacientes) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP. El herpes zóster en este grupo se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron agentes antivirales, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que sí los recibieron.

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB).

Linfoma de células del manto. Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace fatal en el 0,8 % de los pacientes (n = 2) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y en el 0,4 % de los pacientes (n = 1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo VcR-CAP frente al 1,2 % en el grupo R-CHOP).

Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado.

Mieloma múltiple. En estudios en los que se utilizó bortezomib como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona y talidomida (estudio MMY-3010), se observó neuropatía periférica (ver tabla 9).

Tabla 9.

Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (NP) durante el tratamiento de inducción según grado de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento por NP.

VDDx — vincristina, doxorrubicina, dexametasona; VcDx — bortezomib, dexametasona; TDx — talidomida, dexametasona; VcTDx — bortezomib, talidomida, dexametasona.

La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.

Linfoma de células del manto. En la Tabla 10 se muestra la frecuencia de neuropatía periférica observada en el estudio LYM-3002 con bortezomib junto con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHP).

Tabla 10.

Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, según grados de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento debido a la NP.

VcR-CAP — bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP — rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.

La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica sensorial, neuropatía periférica, neuropatía periférica motora y neuropatía periférica sensitivomotora.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

En el grupo tratado con VcR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenía entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenía ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento con ambos regímenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo VcR-CAP frente al 42 % en el grupo R-CHOP.

Diferencias conocidas en el perfil de seguridad del bortezomib al administrarse por vía intravenosa y subcutánea.

En un estudio de fase III, en pacientes que recibieron bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado III o superior fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupciones del tratamiento con bortezomib. La frecuencia total de diarrea, dolor abdominal bajo, dolor abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatías periféricas fue un 12-15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatías periféricas de grado III o superior fue un 10 % menor, y la frecuencia de interrupción del tratamiento por neuropatía periférica fue un 8 % menor. En el 6 % de los pacientes se observaron reacciones en el sitio de inyección subcutánea, principalmente enrojecimiento. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días, y fue necesaria modificación de la dosis en 2 pacientes.

En 2 pacientes (1 %) se presentaron reacciones graves: 1 caso de prurito y 1 caso de enrojecimiento. La frecuencia de eventos letales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La frecuencia de eventos letales debidos a progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo subcutáneo y del 9 % en el grupo intravenoso.

Tratamiento de reexposición en pacientes con recidiva de mieloma múltiple.

En un estudio sobre el uso de bortezomib como tratamiento de reexposición, que incluyó a 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple que previamente habían mostrado al menos una respuesta parcial al tratamiento con bortezomib, las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados y la neuropatía periférica de grado ≥ III se observaron en el 40 % y el 8,5 % de los pacientes, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Después de la reconstitución, el medicamento puede conservarse a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar con iluminación normal, en el frasco o jeringa original durante un máximo de 8 horas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. No se debe mezclar este medicamento con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Forma de administración y dosis».

Envase.

3,5 mg por frasco. 1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricantes.

Sintón España, S.L.

Sintón s.r.o.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle C/Castello, no1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.

Brnenska 32/sr. 597, Blansko, 67801, República Checa.