BERLIPRIL® 20

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BERLIPRIL® 20

Composición:

Principio activo: enalapril;

Cada tableta contiene maleato de enalapril 20 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato, carbonato de magnesio ligero, croscarmelosa sódica (tipo A), gelatina, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, óxido de hierro (E 172): rojo.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas ligeramente biconvexas con bordes biselados y una ranura de división en un lado, de color rojizo claro.

Las tabletas pueden dividirse en mitades iguales.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, monocomponentes. Código ATC C09A A02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Berlipril® (maleato de enalapril) es la sal del ácido maleico de la enalapril, un derivado de dos aminoácidos, la L-alanina y el L-prolina.

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una peptidildipeptidasa que cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, sustancia vasoactiva. Tras la absorción, el maleato de enalapril se hidroliza formando enalaprilato, que inhibe la ECA. Como consecuencia de esta inhibición, la concentración de angiotensina II en plasma disminuye, lo que a su vez provoca un aumento de la actividad de la renina en plasma (debido al bloqueo del mecanismo de retroalimentación negativa de la liberación de renina) y una reducción en la secreción de aldosterona.

La ECA es idéntica a la cinasa II. Por lo tanto, Berlipril® también puede bloquear la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodepresor. Sin embargo, el papel que desempeña este efecto en la acción terapéutica del medicamento permanece sin esclarecer.

Mecanismo de acción.

El mecanismo de acción antihipertensiva del medicamento Berlipril® está principalmente relacionado con la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El enalapril puede reducir la presión arterial incluso en pacientes con hipertensión de baja renina.

Efectos farmacodinámicos.

La administración de Berlipril® en pacientes con hipertensión arterial provoca una reducción de la presión arterial tanto en posición supina como en posición vertical, sin un aumento significativo de la frecuencia cardíaca.

Rara vez ocurre hipotensión ortostática sintomática. En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial se alcanza solo después de varias semanas de tratamiento. La interrupción repentina del tratamiento con Berlipril® no se asocia con un aumento brusco de la presión arterial.

La inhibición eficaz de la actividad de la ECA generalmente se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración oral de una dosis individual de maleato de enalapril. El efecto antihipertensivo suele observarse ya tras 1 hora de la administración, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 4 y 6 horas después de la toma del medicamento. La duración del efecto depende de la dosis. No obstante, con las dosis recomendadas, la acción antihipertensiva y hemodinámica dura al menos 24 horas.

Los estudios de hemodinámica en pacientes con hipertensión arterial esencial demostraron que la reducción de la presión arterial se acompañó de una disminución de la resistencia periférica arterial y un aumento del gasto cardíaco, mientras que la frecuencia cardíaca prácticamente no cambió. Tras la administración de Berlipril®, el flujo sanguíneo renal aumentó; la tasa de filtración glomerular permaneció sin cambios. No se observaron signos de retención de sodio ni de agua. Sin embargo, en pacientes cuya tasa de filtración glomerular era baja antes del inicio del tratamiento, este parámetro generalmente aumentó.

En estudios clínicos a corto plazo en pacientes con y sin diabetes que padecían enfermedad renal, tras la administración de maleato de enalapril se observó una reducción de la albuminuria, así como una disminución en la excreción urinaria de IgG y de proteína total.

Cuando se administra conjuntamente con diuréticos del grupo de las tiazidas, el efecto antihipertensivo de Berlipril® es aditivo. Berlipril® puede reducir o prevenir las manifestaciones de hipokalemia inducida por tiazidas.

En pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben digitálicos y diuréticos, tras la administración oral o intravenosa de maleato de enalapril se observó una disminución de la resistencia periférica y una reducción de la presión arterial. El gasto cardíaco aumentó, mientras que la frecuencia cardíaca (que generalmente está elevada en pacientes con insuficiencia cardíaca) disminuyó. Asimismo, disminuyó la presión en los capilares pulmonares. La tolerancia al esfuerzo físico y el grado de insuficiencia cardíaca, evaluado según los criterios de la Asociación Cardiológica de Nueva York, mejoraron. Estos efectos se mantienen durante el tratamiento prolongado.

En pacientes con insuficiencia cardíaca de leve a moderada, el enalapril ralentizó la progresión de la dilatación/aumento del corazón y de la insuficiencia cardíaca, definida por la reducción de los volúmenes diastólicos y sistólicos finales del ventrículo izquierdo y por la mejora de la fracción de eyección.

Eficacia clínica y seguridad.

En un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (SOLVD, estudio de prevención), se evaluó una población de pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (fracción de eyección < 35 %). Se aleatorizaron 4228 pacientes a recibir placebo (n=2117) o maleato de enalapril (n=2111). En el grupo placebo, 818 personas desarrollaron insuficiencia cardíaca o fallecieron (38,6 %), frente a 630 pacientes en el grupo de maleato de enalapril (29,8 %) (reducción del riesgo: 29 %; IC del 95 %: 21-36 %; p<0,001).

518 pacientes en el grupo placebo (24,5 %) y 434 en el grupo de maleato de enalapril (20,6 %) fallecieron o fueron hospitalizados por desarrollo de insuficiencia cardíaca o complicaciones de la enfermedad existente (reducción del riesgo: 20 %; IC del 95 %: 9-30 %; p<0,001).

En un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo (SOLVD, estudio de tratamiento), se evaluó una población de pacientes con manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca congestiva secundaria a disfunción sistólica (fracción de eyección <35 %). 2569 pacientes que recibían tratamiento convencional para insuficiencia cardíaca fueron aleatorizados para recibir placebo (n=1284) o maleato de enalapril (n=1285). En el grupo placebo se registraron 510 muertes (39,7 %) frente a 452 en el grupo de maleato de enalapril (35,2 %) (reducción del riesgo: 16 %; IC del 95 %: 5-26 %; p=0,0036). En el grupo placebo se registraron 461 muertes por enfermedades cardiovasculares frente a 399 en el grupo de maleato de enalapril (reducción del riesgo: 18 %; IC del 95 %: 6-28 %; p<0,002), principalmente debido a una reducción en la mortalidad por insuficiencia cardíaca progresiva (251 casos en el grupo placebo frente a 209 en el grupo de maleato de enalapril (reducción del riesgo: 22 %; IC del 95 %: 6-35 %). Un número reducido de pacientes fallecieron o fueron hospitalizados por progresión de la insuficiencia cardíaca (736 pacientes en el grupo placebo y 613 en el grupo de maleato de enalapril (reducción del riesgo: 26 %; IC del 95 %: 18-34 %; p<0,0001). En general, en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo en el estudio SOLVD, el enalapril redujo el riesgo de infarto de miocardio en un 23 % (IC del 95 %: 11-34 %; p<0,001), así como el riesgo de hospitalización por angina inestable en un 20 % (IC del 95 %: 9-29 %; p<0,001).

En dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)), se evaluó el uso de un inhibidor de la ECA en combinación con un bloqueador de los receptores de angiotensina II.

El estudio ONTARGET se realizó en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes tipo 2 con signos de daño en órganos diana. En el estudio VA NEPHRON-D participaron pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética. En estos estudios se observó un ligero efecto beneficioso sobre los resultados renales y/o cardiovasculares y una reducción en la mortalidad, aunque también se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Dadas las propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

Por lo tanto, no se debe administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

El estudio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) se diseñó para evaluar las ventajas de añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica o enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de eventos adversos. Los eventos fatales por enfermedad cardiovascular o accidente cerebrovascular ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo aliskiren que en el grupo placebo, así como eventos adversos graves relacionados con el estudio (hiperkalemia, hipotensión y disfunción renal).

Pacientes pediátricos

Existe una experiencia limitada con el uso del medicamento en niños con hipertensión arterial mayores de 6 años. En estudios clínicos con 110 niños con hipertensión arterial de 6 a 16 años de edad, con peso corporal ≥ 20 kg y tasa de filtración glomerular > 30 ml/min/1,73 m², los pacientes con peso corporal < 50 kg recibieron 0,625 mg; 2,5 mg o 20 mg de maleato de enalapril diariamente, y los pacientes con peso corporal ≥ 50 kg recibieron 1,25 mg; 5 mg o 40 mg de maleato de enalapril diariamente. Con la administración una vez al día, el maleato de enalapril redujo la presión arterial de forma dependiente de la dosis. El efecto antihipertensivo dependiente de la dosis se observó en todos los subgrupos (por edad, estadio de Tanner, sexo y raza). Sin embargo, con las dosis más bajas estudiadas (0,625 mg y 1,25 mg), que equivalen en promedio a 0,02 mg/kg una vez al día, no se observó eficacia antihipertensiva adecuada. La dosis máxima estudiada durante la investigación fue de 0,58 mg/kg (hasta 40 mg) una vez al día. El perfil de eventos adversos en niños fue similar al observado en adultos.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, el maleato de enalapril se absorbe rápidamente y su concentración máxima en plasma se alcanza a la 1 hora. Tras la administración oral de tabletas de maleato de enalapril, la absorción, determinada por el grado de recuperación en orina, es aproximadamente del 60 %. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no afecta la absorción de Berlipril® tras la administración oral. Tras la absorción, el maleato de enalapril administrado por vía oral se somete a una hidrólisis rápida y completa a enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. El pico de concentración de enalaprilato en plasma se alcanza a las 4 horas tras la administración oral de la dosis de enalapril.

La semivida efectiva (T½) de enalaprilato tras la administración oral repetida es de 11 horas. En personas con función renal normal, la concentración estable de enalaprilato en suero se alcanza tras cuatro días de tratamiento.

Distribución. En el rango de concentraciones terapéuticamente relevantes, la unión a proteínas plasmáticas en humanos no supera el 60 %.

Biotransformación. Aparte de su conversión a enalaprilato, no existen datos sobre un metabolismo posterior significativo del maleato de enalapril.

Eliminación. El enalaprilato se elimina principalmente por vía renal. El componente principal en orina es el enalaprilato, cuya cantidad representa el 40 % de la dosis administrada, y el maleato de enalapril sin cambios (aproximadamente el 20 %).

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, la exposición sistémica al maleato de enalapril y al enalaprilato está aumentada. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (clearance de creatinina 40-60 ml/min), el valor del AUC (área bajo la curva) de enalaprilato durante la administración continua de 5 mg/día es aproximadamente dos veces mayor que en pacientes con función renal normal. En insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 ml/min), este valor del AUC aumenta aproximadamente ocho veces. En esta etapa de insuficiencia renal, el período efectivo de semivida de enalaprilato tras la administración repetida de maleato de enalapril se prolonga, y el alcanzar el estado de equilibrio se ralentiza (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

El enalaprilato puede eliminarse de la sangre mediante hemodiálisis. El grado de su diálisis es de 62 ml/min.

Pacientes pediátricos

Se realizaron estudios de farmacocinética con dosis múltiples en 40 niños, niños y niñas, con hipertensión arterial de 2 meses a 16 años de edad, que recibieron maleato de enalapril por vía oral en dosis de 0,07 a 0,14 mg/kg/día. No se observaron grandes diferencias farmacocinéticas del enalaprilato entre niños y adultos. Los resultados indican un aumento del AUC (normalizado por peso corporal) con la edad, aunque este aumento del AUC no se observó cuando las dosis se normalizaron por superficie corporal. En estado estacionario, el período medio efectivo de semivida de acumulación del enalaprilato fue de 14 horas.

Lactancia

Entre 4 y 6 horas tras la administración de una dosis oral única de 20 mg, en cinco mujeres posparto, la concentración máxima media de enalapril en la leche materna fue de 1,7 µg/l (rango: 0,54–5,9 µg/l).

La concentración máxima media de enalaprilato en la leche materna fue de 1,7 µg/l (rango: 1,2–2,3 µg/l); los picos de concentración se observaron en momentos variables durante un período de hasta 24 horas. Según los valores de concentración máxima en la leche materna, la ingesta máxima para un lactante alimentado exclusivamente con leche materna representa el 0,16 % de la dosis materna.

La concentración máxima de enalapril en la leche materna de una mujer que tomó enalapril por vía oral a una dosis de 10 mg/día durante 11 meses fue de 2 µg/l a las 4 horas tras la dosis, y la concentración máxima de enalaprilato fue de 0,75 µg/l aproximadamente 9 horas tras la dosis. La cantidad total de enalapril y enalaprilato en la leche materna medida durante 24 horas fue de 1,44 µg/l y 0,63 µg/l, respectivamente.

No fue posible determinar la concentración de enalaprilato en la leche materna (<0,2 µg/l) a las 4 horas tras la administración de una dosis única de enalapril de 5 mg en una madre y de 10 mg en dos madres; las concentraciones de enalapril no fueron determinadas.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de la hipertensión arterial.
• Tratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomática.
• Prevención de la insuficiencia cardíaca sintomática en pacientes con disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (fracción de eyección ≤ 35 %).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al maleato de enalapril, a cualquiera de los excipientes o a otros inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA).
• Antecedentes de angioedema asociado al tratamiento con inhibidores de la ECA.
• Angioedema hereditario o idiopático.
• Contraindicado durante el embarazo y en mujeres que planean quedar embarazadas (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Está contraindicado administrar Berlipril® concomitantemente con medicamentos que contengan aliskirén en pacientes con diabetes mellitus y alteración de la función renal (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección «Propiedades farmacológicas», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Uso concomitante con sacubitrilo/valsartán: no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento Berlipril® antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicado, ya que incrementa el riesgo de angioedema (ver sección «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»).

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotril, inhibidores del mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina también aumenta el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio

Aunque el nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, algunos pacientes que toman enalapril pueden desarrollar hiperkalemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), los suplementos alimenticios que contienen potasio o los sustitutos de la sal con potasio pueden provocar un aumento significativo de los niveles séricos de potasio. Debe tenerse precaución al administrar Berlipril® con otros medicamentos que aumentan el nivel sérico de potasio, como trimetoprim y cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como un diurético ahorrador de potasio, similar a la amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de Berlipril® con los medicamentos mencionados anteriormente. Si la combinación es necesaria, debe administrarse con extrema precaución y con control regular de los niveles séricos de potasio (ver sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina

La hiperkalemia puede ocurrir con el uso concomitante de inhibidores de la ECA y ciclosporina. Se debe realizar monitoreo del nivel sérico de potasio (ver sección «Precauciones de uso»).

Heparina

La hiperkalemia puede ocurrir con el uso concomitante de inhibidores de la ECA y heparina. Se debe realizar monitoreo del nivel sérico de potasio (ver sección «Precauciones de uso»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Los datos de estudios clínicos indican que, en comparación con el uso de agentes de un solo componente que actúan sobre el SRAA, el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos, como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) (ver sección «Contraindicaciones», «Reacciones adversas», «Precauciones de uso»).

Diuréticos (tiazídicos o diuréticos de asa)

El tratamiento previo con diuréticos en dosis altas puede provocar hipovolemia al inicio del tratamiento con maleato de enalapril, aumentando así el riesgo de hipotensión (ver sección «Precauciones de uso»). El efecto hipotensor puede reducirse si se suspende el diurético, se compensa la deficiencia de líquidos o sales o se inicia el tratamiento con enalapril en dosis bajas.

Trombolíticos

Se han notificado casos de mayor riesgo de angioedema en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril, mientras reciben alteplasa (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros medicamentos antihipertensivos

El uso concomitante de estos medicamentos puede potenciar el efecto hipotensor del enalapril. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores también puede provocar una mayor reducción de la presión arterial.

Litio

Se han notificado casos transitorios de aumento de la concentración sérica de litio y efectos tóxicos con el uso concomitante de inhibidores de la ECA. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos e inhibidores de la ECA puede aumentar la concentración sérica de litio y, por tanto, el riesgo de intoxicación por litio. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de maleato de enalapril con litio; si esta combinación es necesaria, se recomienda un control cuidadoso de los niveles séricos de litio (ver sección «Precauciones de uso»).

Antidepresivos tricíclicos/neurolépticos/anestésicos y agentes anestésicos

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos puede provocar una mayor reducción de la presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2

La administración continua de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Los efectos de los AINE, incluidos los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y los inhibidores de la ECA, sobre el aumento del nivel sérico de potasio son aditivos y pueden provocar un deterioro de la función renal. Estos fenómenos generalmente son reversibles. En casos aislados puede ocurrir insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal reducida (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o con hipovolemia, incluyendo aquella provocada por el uso de diuréticos). Se debe asegurar una adecuada hidratación y controlar cuidadosamente y de forma periódica la función renal tras iniciar la terapia combinada.

Preparaciones de oro

En casos aislados se han notificado reacciones nitroides (síntomas que incluyen rubor, náuseas, vómitos e hipotensión arterial) en pacientes que recibían tratamiento con preparaciones inyectables de oro (tiomalato sódico de oro) y que simultáneamente tomaban inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril.

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Medicamentos antidiabéticos

Los resultados de estudios epidemiológicos indican que el uso concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Estos casos parecen ocurrir especialmente durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con función renal reducida (ver sección «Precauciones de uso»).

Metformina.

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con metformina puede aumentar el riesgo de acidosis láctica (posiblemente debido a alteración de la función renal). Por lo tanto, la metformina debe usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo y debe realizarse un monitoreo cuidadoso de la función renal.

Alcohol

El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Ácido acetilsalicílico, betabloqueantes

El enalapril puede administrarse de forma segura concomitantemente con ácido acetilsalicílico (en dosis utilizadas en cardiología) y betabloqueantes.

Características de uso.

Hipotensión arterial sintomática.

En pacientes con hipertensión arterial no complicada, la hipotensión arterial se observa raramente. En pacientes con hipertensión arterial que presentan déficit de volumen, por ejemplo, debido al uso de diuréticos, consumo de alimentos con bajo contenido de sal, hemodiálisis, diarrea o vómitos, la hipotensión arterial sintomática ocurre con mayor frecuencia durante el tratamiento con Berlipril® (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas»). En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal, también puede observarse hipotensión arterial. Esto ocurre principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave que reciben dosis altas de diuréticos de asa, con hiponatremia o con alteración funcional renal. En tales pacientes, el tratamiento con Berlipril® debe iniciarse bajo supervisión médica con control cuidadoso del ajuste de la dosis de Berlipril® y/o del diurético. Lo mismo se recomienda para pacientes con enfermedad isquémica del corazón o patología cerebrovascular, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Si se desarrolla hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrarse una infusión intravenosa de solución de cloruro de sodio. Una hipotensión arterial transitoria durante el tratamiento con Berlipril® no constituye una contraindicación para continuar la terapia, que puede reanudarse tras la normalización de la presión arterial mediante la compensación del volumen sanguíneo circulante. En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, el tratamiento con Berlipril® puede provocar una disminución adicional de la presión arterial. Este efecto es completamente esperado y generalmente no justifica la interrupción del medicamento. Si la hipotensión arterial se vuelve sintomática, puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o Berlipril®.

Estenosis aórtica o mitral / cardiomiopatía hipertrófica.

Como todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución a pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo o obstrucción del tracto de salida; su uso debe evitarse en casos de shock cardiogénico u obstrucción hemodinámicamente significativa.

Alteración de la función renal.

En pacientes con disminución de la función renal (clearance de creatinina < 80 ml/min), la dosis inicial de maleato de enalapril debe ajustarse según el clearance de creatinina del paciente (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»), y posteriormente la dosis de mantenimiento debe ajustarse según la respuesta del paciente al tratamiento. En estos pacientes, el control de potasio y creatinina en suero es rutinario como parte del seguimiento médico habitual.

Particularmente, se han notificado casos de insuficiencia renal durante el tratamiento con maleato de enalapril, principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o con enfermedades renales como causa subyacente, incluyendo estenosis de arterias renales. Esta insuficiencia renal asociada al tratamiento con maleato de enalapril es reversible si se diagnostica y trata oportunamente.

En algunos pacientes con hipertensión arterial sin enfermedad renal previa evidente, la combinación de maleato de enalapril con un diurético puede provocar un aumento de los niveles séricos de urea y creatinina. En tales casos, puede ser necesario reducir la dosis de maleato de enalapril y/o suspender el diurético. En esta situación, debe considerarse la posibilidad de estenosis de arterias renales como causa de estos fenómenos (ver sección «Características de uso». Hipertensión renovascular).

Hipertensión renovascular.

En pacientes con estenosis bilateral de arterias renales o estenosis de la arteria renal de un único riñón funcional, el tratamiento con inhibidores de la ECA conlleva un alto riesgo de disminución de la presión arterial o desarrollo de insuficiencia renal. Puede ocurrir pérdida de función renal, manifestada únicamente por cambios leves en los niveles séricos de creatinina. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse con dosis bajas y bajo estricta supervisión médica, con titulación cuidadosa de la dosis y control de la función renal.

Trasplante renal.

No existe experiencia en el uso de Berlipril® en pacientes que recientemente han sido sometidos a trasplante renal; por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con este medicamento en tales pacientes.

Alteración de la función hepática.

Raramente, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, se ha observado un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa hasta necrosis hepática fulminante (a veces con resultado fatal). La patogénesis de este síndrome no está clara. En pacientes que desarrollan ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, debe interrumpirse la terapia con inhibidores de la ECA y administrarse el tratamiento adecuado.

Neutropenia/agranulocitosis.

Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y sin factores de riesgo especiales, la neutropenia es rara. El enalapril debe administrarse con extrema precaución a pacientes con colagenosis vascular que reciben terapia inmunosupresora, tratamiento con allopurinol, procainamida, o con combinación de estos factores complicantes, especialmente si ya existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se han presentado infecciones graves, a veces refractarias a tratamiento antibiótico intensivo. Si el maleato de enalapril se utiliza en tales pacientes, se recomienda un control regular del recuento de leucocitos en sangre, y los pacientes deben informar a su médico sobre cualquier signo de infección.

Hipersensibilidad/angioedema.

Se han registrado casos de angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, cuerdas vocales y/o laringe en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), incluyendo Berlipril®. Estos fenómenos pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, Berlipril® debe suspenderse inmediatamente y debe establecerse un seguimiento cuidadoso del paciente hasta confirmar la resolución completa de los síntomas antes del alta hospitalaria. Incluso cuando solo se presenta edema de lengua sin alteración respiratoria, los pacientes pueden requerir observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroides puede ser insuficiente.

También se han notificado casos aislados de resultados fatales asociados con edema de laringe y lengua. El edema de lengua, epiglotis o laringe conlleva un riesgo elevado de obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en pacientes que han sido sometidos a cirugía de las vías respiratorias. Si se afecta la lengua, cuerdas vocales o laringe con riesgo de obstrucción de las vías respiratorias, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado, por ejemplo, administración subcutánea de solución de adrenalina en relación 1:1000 (0,3–0,5 ml), y/o tomar medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

En individuos de raza negra se ha registrado una mayor frecuencia de casos de angioedema durante el tratamiento con inhibidores de la ECA en comparación con otras razas.

En pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con inhibidores de la ECA, existe un riesgo aumentado de desarrollar angioedema al usar inhibidores de la ECA (ver también sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de Berlipril®. El tratamiento con Berlipril® no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver sección «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La terapia concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina aumenta el riesgo de angioedema (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de lengua con o sin alteración respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA deben extremar la precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina.

Se ha observado un riesgo aumentado de angioedema al administrar inhibidores de la ECA junto con alteplasa (utilizada en terapia trombolítica).

Reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización con veneno de himenópteros.

Raramente, durante la terapia de desensibilización con veneno de himenópteros y concomitantemente con inhibidores de la ECA, se han observado reacciones anafilactoides que ponen en riesgo la vida. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente los inhibidores de la ECA antes de iniciar la terapia de desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante el plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad.

Raramente, durante la administración concomitante de inhibidores de la ECA durante el plasmaféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL-aféresis) con dextrano sulfato, se han presentado reacciones anafilactoides que ponen en riesgo la vida. Si se indica LDL-aféresis, los inhibidores de la ECA deben sustituirse temporalmente por otros medicamentos para el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca.

Pacientes sometidos a hemodiálisis.

Se han notificado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a diálisis con membranas de alto flujo (por ejemplo, «AN 69®») y que simultáneamente reciben inhibidores de la ECA. En tales pacientes, debe considerarse el uso de membranas de diálisis de otro tipo o de un fármaco antihipertensivo de otro grupo.

Pacientes con diabetes mellitus.

A los pacientes con diabetes mellitus que reciben tratamiento con medicamentos antihipoglucemiantes orales o insulina y a quienes se añaden inhibidores de la ECA, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre, especialmente durante el primer mes de tratamiento combinado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tos.

Se ha notificado la aparición de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Habitualmente, la tos es no productiva y persistente, y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Intervenciones quirúrgicas/anestesia.

Durante cirugías mayores o anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial, el maleato de enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensatoria de renina. Si se produce hipotensión arterial explicada por estos mecanismos de interacción, puede corregirse mediante la expansión del volumen de líquidos.

Nivel de potasio en suero.

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto es generalmente leve. Sin embargo, en pacientes con alteración de la función renal y en aquellos que toman suplementos dietéticos ricos en potasio (incluyendo sustitutos de sal), diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprim o cotrimoxazol (conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), heparina, ciclosporina y, especialmente, antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina, puede desarrollarse hiperkalemia. Los diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprim, cotrimoxazol y suplementos dietéticos ricos en potasio deben usarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de la ECA (en relación con los bloqueadores de los receptores de angiotensina, ver «Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)» en esta sección anterior).

Debe controlarse el nivel de potasio en suero y la función renal (ver «Alteración de la función renal» en esta sección anterior).

Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperkalemia incluyen: edad superior a 70 años, diabetes mellitus, hipoaldosteronismo, factores concomitantes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda y acidosis metabólica.

La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces con resultado fatal.

Litio.

En general, no se recomienda combinar medicamentos con litio con enalapril (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Existen evidencias de que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda realizar un bloqueo dual del SRAA mediante terapia combinada con inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Si se considera absolutamente necesario un bloqueo dual, el tratamiento debe realizarse bajo estricta supervisión médica, con monitoreo periódico de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial.

En pacientes con nefropatía diabética no debe administrarse simultáneamente un inhibidor de la ECA y un bloqueador del receptor de angiotensina II.

Lactosa.

El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Sodio.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso en niños.

Los datos sobre eficacia y seguridad del maleato de enalapril en niños de 6 años o más con hipertensión arterial son limitados, y no existe experiencia en otras indicaciones. Los datos farmacocinéticos sobre el uso del medicamento en niños desde los 2 meses de edad son limitados. Berlipril® está indicado solo para niños con hipertensión arterial, pero no se recomienda su uso en otras indicaciones.

Debido a la falta de información adecuada, no se recomienda el uso de enalapril en niños con tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m² (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Embarazo.

No debe iniciarse el tratamiento con inhibidores de la ECA durante el embarazo.

En mujeres que planean quedar embarazadas y que requieren terapia prolongada con inhibidores de la ECA, se recomienda un tratamiento alternativo con antihipertensivos cuyo perfil de seguridad durante el embarazo esté establecido (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones», «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Diferencias étnicas.

Como otros inhibidores de la ECA, el enalapril reduce menos eficazmente la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes no negros, posiblemente debido a la alta prevalencia de niveles bajos de renina en la población negra con hipertensión.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Está contraindicado el uso del medicamento en mujeres embarazadas y en aquellas que planean quedar embarazadas.

Si se confirma un embarazo durante el tratamiento con este medicamento, debe suspenderse inmediatamente su uso y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes, aunque no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. En mujeres que planean quedar embarazadas y que requieren terapia prolongada con inhibidores de la ECA, se recomienda un tratamiento alternativo con antihipertensivos cuya seguridad durante el embarazo esté establecida.

El tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca fetotoxicidad (alteración de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos craneales) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia).

En la madre existe riesgo de oligohidramnios, que puede provocar disminución de la función renal fetal, contractura muscular de extremidades, deformidades óseas craneales y faciales, y desarrollo de hipoplasia pulmonar.

Si el uso de inhibidores de la ECA se produjo durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar riñones y cráneo fetal.

A los niños cuyas madres usaron inhibidores de la ECA durante el embarazo debe observarse cuidadosamente por hipotensión arterial (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Periodo de lactancia.

Datos farmacocinéticos limitados confirman la presencia de inhibidores de la ECA en la leche materna en concentraciones bajas (ver sección «Farmacocinética»). Aunque estas concentraciones se consideran clínicamente no significativas, no se recomienda el uso de Berlipril® durante la lactancia en recién nacidos prematuros y lactantes durante las primeras semanas tras el nacimiento, debido al riesgo teórico de efectos cardiovasculares y renales, así como por la experiencia insuficiente en este aspecto. Si el recién nacido es mayor, el tratamiento con Berlipril® en mujeres lactantes puede considerarse solo si es necesario para la madre, y siempre que el niño sea monitoreado por posibles efectos adversos.

Fertilidad.

No se han realizado estudios sobre los efectos de Berlipril® en la fertilidad humana.

Los resultados de estudios de toxicidad reproductiva indican que el enalapril no afecta la fertilidad ni las características reproductivas en ratas.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Al conducir vehículos o manipular maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de aparición de mareo o debilidad.

Vía de administración y dosis.

La dosis del medicamento debe ajustarse individualmente según el estado del paciente (ver sección «Instrucciones especiales de uso») y el efecto del fármaco sobre la presión arterial.

La ingestión de alimentos no influye en el proceso de absorción de Berlipril®.

Hipertensión arterial

La dosis inicial de Berlipril® oscila entre 5 mg y 20 mg, dependiendo del grado de gravedad de la hipertensión y del estado del paciente (ver más adelante). El medicamento Berlipril® debe tomarse una vez al día.

En casos de hipertensión arterial leve, la dosis inicial recomendada es de 5-10 mg.

En pacientes con una activación marcada del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, en hipertensión renovascular, alteraciones del equilibrio hidrosalino y/o de líquidos, descompensación de la función cardíaca o hipertensión arterial grave), tras la administración de la dosis inicial puede producirse una reducción significativa de la presión arterial. En estos pacientes, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 5 mg o menor, bajo estricta supervisión médica.

En pacientes previamente tratados con diuréticos en dosis altas, puede existir un déficit de líquidos y un riesgo aumentado de hipotensión arterial al comenzar el tratamiento con enalapril. Para estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 5 mg o inferior. Siempre que sea posible, el tratamiento con diuréticos debe suspenderse 2-3 días antes de iniciar Berlipril®. Debe evaluarse la función renal y el nivel de potasio en suero sanguíneo.

La dosis de mantenimiento habitual es de 20 mg una vez al día. La dosis máxima de mantenimiento es de 40 mg por día.

Insuficiencia cardíaca/disfunción asintomática del ventrículo izquierdo

En el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) sintomática, Berlipril® debe administrarse como terapia adicional a diuréticos, y si es necesario, a digitálicos o betabloqueantes. La dosis inicial de Berlipril® en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática o disfunción asintomática del ventrículo izquierdo (DAVI) es de 2,5 mg. Dado que el fármaco puede causar una reducción inicial de la presión arterial, el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica. Si tras el inicio del tratamiento con Berlipril® en la insuficiencia cardíaca no se produce hipotensión sintomática o esta es transitoria, la dosis debe aumentarse progresivamente hasta alcanzar la dosis de mantenimiento habitual de 20 mg, que puede administrarse en una sola toma o, según la tolerancia del paciente, dividida en dos dosis. Este ajuste posológico debe realizarse durante las primeras 2-4 semanas de tratamiento. La dosis máxima es de 40 mg de enalapril al día, que debe dividirse en dos tomas.

Titulación recomendada de la dosis del medicamento Berlipril® en pacientes con insuficiencia cardíaca/disfunción asintomática del ventrículo izquierdo.

* Se debe tener especial precaución en pacientes con alteración de la función renal y en pacientes que toman medicamentos diuréticos (ver sección «Precauciones de uso»).

Antes y después del inicio del tratamiento con Berlipril®, se debe realizar un control riguroso de la presión arterial y de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»), ya que se han notificado casos de hipotensión y (más raramente) como consecuencia, insuficiencia renal. Antes de iniciar el tratamiento con Berlipril®, siempre que sea posible, se debe reducir la dosis de los diuréticos que el paciente esté tomando. La aparición de hipotensión al comienzo del tratamiento con Berlipril® no es un indicador de su desarrollo durante un tratamiento prolongado, y no excluye la continuación del uso del medicamento. Asimismo, se debe realizar un control del nivel sérico de potasio y de la función renal.

Dosis en insuficiencia renal

En general, se debe aumentar el intervalo entre las dosis y/o reducir la dosis del medicamento.

*véase la sección «Características de uso». Pacientes sometidos a hemodiálisis.

El enalaprílato es dializable. La dosis debe ajustarse en los días en que no se realiza diálisis, según el grado de reducción de la presión arterial.

Pacientes de edad avanzada

La dosis debe ajustarse según la función renal del paciente (véase la sección «Características de uso»).

Niños con hipertensión arterial mayores de 6 años

Los datos clínicos sobre el uso de Berlipril® en pacientes pediátricos con hipertensión arterial son limitados (véanse las secciones «Características de uso», «Propiedades farmacológicas»).

Si el paciente puede tragar tabletas, la dosis debe individualizarse según su estado clínico, el grado de reducción de la presión arterial y el peso corporal. La dosis inicial recomendada para niños con un peso corporal entre 20 y <50 kg es de 2,5 mg, y para pacientes con un peso corporal ≥ 50 kg es de 5 mg. Berlipril® debe administrarse una vez al día. La dosis debe ajustarse según las necesidades del paciente. No se debe exceder la dosis máxima diaria de 20 mg en pacientes con un peso corporal entre 20 kg y <50 kg, ni de 40 mg en pacientes con un peso corporal superior a 50 kg (véase la sección «Características de uso»).

Berlipril® no se recomienda en niños con una tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m² debido a la falta de información al respecto.

Vía de administración: vía oral.

Niños.

Berlipril® está contraindicado en niños menores de 6 años. Los datos sobre la eficacia y seguridad del maleato de enalapril en niños mayores de 6 años con hipertensión arterial son limitados, y no existe experiencia sobre su uso en otras indicaciones. Los datos farmacocinéticos sobre la administración del medicamento en niños mayores de 2 meses son limitados. Berlipril® está indicado únicamente para niños con hipertensión arterial, pero no se recomienda su uso en otras indicaciones.

Debido a la falta de información al respecto, no se recomienda el uso de Berlipril® en niños con una tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m².

Sobredosificación.

La información disponible sobre sobredosificación en humanos es limitada. Las manifestaciones más probables de sobredosificación descritas hasta la fecha incluyen hipotensión arterial marcada, que comienza aproximadamente 6 horas después de la ingestión del medicamento y que coincide con el bloqueo del sistema renina-angiotensina, y estupor. Los síntomas asociados con la sobredosificación de inhibidores de la ECA pueden incluir shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. Tras la administración de 300 mg y 440 mg de maleato de enalapril, se han detectado en suero concentraciones de enalaprílato 100 y 200 veces superiores, respectivamente, a las observadas con dosis terapéuticas del medicamento.

Para el tratamiento de la sobredosificación se recomienda la infusión intravenosa de solución de cloruro de sodio. Si aparece hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal.

Asimismo, puede considerarse la infusión de angiotensina II y/o la administración intravenosa de catecolaminas. Si la ingestión ha sido reciente, deben tomarse medidas para eliminar el maleato de enalapril (por ejemplo, provocar el vómito, lavado gástrico, administración de agentes adsorbentes y sulfato de sodio). El enalaprílato se elimina de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (véase la sección «Características de uso»: Pacientes sometidos a hemodiálisis). En caso de bradicardia resistente, está indicado el uso de un marcapasos eléctrico. Es necesario realizar un control continuo de los signos vitales, así como de los niveles séricos de electrolitos y creatinina.

Reacciones adversas.

Para la evaluación de la frecuencia de aparición de reacciones adversas desarrolladas tras la administración de enalapril, se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: ≥ 1/100 y < 1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1000 y < 1/100; raras: ≥ 1/10000 y < 1/1000; muy raras: < 1/10000; y frecuencia desconocida: no se puede estimar a partir de los datos disponibles.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: poco frecuentes: anemia (incluyendo anemia aplásica y hemolítica); raras: neutropenia, disminución de hemoglobina y hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, supresión de la médula ósea, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes.

Trastornos del sistema endocrino: frecuencia desconocida: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes: hipoglucemia (ver sección «Instrucciones de uso»); frecuencia desconocida: acidosis láctica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos: muy frecuentes: mareo; frecuentes: cefalea, depresión, síncope, alteración del gusto; poco frecuentes: confusión, somnolencia, insomnio, nerviosismo, parestesias, vértigo; raras: trastornos del sueño, sueños anormales.

Trastornos oculares: muy frecuentes: visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes: acúfenos.

Trastornos cardiovasculares: frecuentes: hipotensión arterial (incluyendo hipotensión ortostática), dolor torácico, arritmias, angina de pecho, taquicardia; poco frecuentes: hipotensión ortostática, sofocos, palpitaciones, infarto de miocardio o accidentes cardiovasculares (la frecuencia de aparición es comparable a la observada en el grupo placebo, así como en los grupos de control activo en estudios clínicos), probablemente como consecuencia de la disminución secundaria de la presión arterial en pacientes con factores de riesgo elevado (ver sección «Instrucciones de uso»); raras: síndrome de Raynaud.

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: muy frecuentes: tos; frecuentes: disnea; poco frecuentes: rinitis, dolor de garganta y ronquera, broncoespasmo/asma; raras: infiltrados pulmonares, rinitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: náuseas; frecuentes: diarrea, dolor abdominal; poco frecuentes: obstrucción intestinal, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, sequedad bucal, úlcera péptica; raras: estomatitis/úlceras aftosas, glossitis; muy raras: angioedema intestinal.

Trastornos hepáticos y del sistema biliar: raras: insuficiencia hepática, hepatitis hepatocelular o colestásica (incluyendo necrosis hepática), colestasis (incluyendo ictericia).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción cutánea, reacciones de hipersensibilidad/angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, cuerdas vocales y/o laringe (ver sección «Instrucciones de uso»); poco frecuentes: sudoración, prurito, urticaria, alopecia; raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, penfigo, eritrodermia.

Frecuencia desconocida: se han registrado casos de un conjunto de síntomas que incluyen fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, prueba positiva para anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), eosinofilia y leucocitosis. Pueden presentarse erupciones cutáneas, fotosensibilización u otras manifestaciones dermatológicas.

Trastornos del sistema musculoesquelético: poco frecuentes: calambres musculares.

Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: insuficiencia renal, alteración de la función renal, proteinuria; raras: oliguria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes: impotencia; raras: ginecomastia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuentes: astenia; frecuentes: fatiga; poco frecuentes: malestar general, fiebre.

Hallazgos de laboratorio: frecuentes: hiperkalemia, aumento de la creatinina sérica; poco frecuentes: aumento de la urea sérica, hiponatremia; raras: aumento de las enzimas hepáticas, aumento de los niveles séricos de bilirrubina.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es extremadamente importante. Permite continuar con el monitoreo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud deben informar cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. Blíster con 10 comprimidos; 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Berlin-Chemie AG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.

Titular del registro.

Berlin-Chemie AG.

Dirección del titular del registro y lugar de actividad.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.