ATAZOR – R

Grupos de medicamentos

Medicamentos cuya administración concomitante con atazanavir/ritonavir está contraindicada

Comentarios

Antagonistas α1-adrenérgicos

Alfuzosina

El aumento de la concentración plasmática de alfuzosina puede provocar hipotensión arterial grave.

Agentes antimicobacterianos

Rifabutina

La administración concomitante de ritonavir como agente antirretroviral (en dosis de 500 mg dos veces al día) y rifabutina está contraindicada debido al aumento de la concentración sérica de rifabutina y al riesgo de reacciones adversas, incluyendo uveítis. Las recomendaciones sobre el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético en combinación con rifabutina se indican en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción».

Antibióticos

Rifampicina

La combinación de rifampicina y atazanavir está contraindicada.

Alcaloides del cornezuelo del centeno

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina

El aumento de la concentración plasmática de derivados del cornezuelo del centeno provoca toxicidad ergótica aguda, incluyendo espasmo vascular e isquemia.

Medicamentos para el tratamiento de la motilidad gastrointestinal (GI)

Cisaprida

Aumento de la concentración plasmática de cisaprida. Como consecuencia, mayor riesgo de arritmias graves provocadas por esta sustancia.

Medicamentos de origen vegetal

Preparados de hipérico (Hypericum perforatum)

Puede provocar una disminución de la concentración plasmática de atazanavir y una reducción del efecto clínico de ritonavir. Como consecuencia, puede producirse pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia.

Agentes hipolipemiantes

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Lovastatina, simvastatina

Aumento de la concentración plasmática de lovastatina y simvastatina. Como consecuencia, mayor riesgo de desarrollar miopatía, incluyendo rabdomiólisis.

Inhibidor de la proteína microsomal transportadora de triglicéridos

Lomitapida

Se incrementa la concentración plasmática de lomitapida

Agonistas β-adrenérgicos de acción prolongada

Salbutamol (salmeterol)

Puede aumentar el riesgo potencial de reacciones adversas cardiovasculares asociadas con salbutamol (salmeterol).

Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5)

Sildenafil (cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar)

Aumento de la concentración plasmática de sildenafil, lo que incrementa el riesgo de reacciones adversas asociadas con su uso (incluyendo hipotensión arterial y síncope vasovagal). Para información sobre la administración concomitante con sildenafil en pacientes con disfunción eréctil, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones de uso».

Avanafil

Aumento de la concentración plasmática de avanafil.

Vardenafil

Aumento de la concentración plasmática de vardenafil.

Analgesia

Meperidina (pethidina), piroxicam, propoxifeno

Aumento de la concentración plasmática de meperidina, piroxicam y propoxifeno. Por lo tanto, mayor riesgo de insuficiencia respiratoria grave, alteraciones del sistema hematopoyético u otros efectos adversos graves de estos medicamentos.

Agentes antianginosos

Ranolacina

Se incrementa la concentración plasmática de ranolacina, lo que puede provocar reacciones graves y/o potencialmente mortales.

Agentes antineoplásicos

Apalutamida

La apalutamida es un inductor de CYP3A4 de moderado a fuerte y puede provocar una reducción en la exposición a lopinavir/ritonavir y una pérdida potencial de respuesta virológica. Además, el aumento de la concentración plasmática de apalutamida puede provocar efectos adversos graves, incluyendo convulsiones.

Neratinib

El aumento de la concentración plasmática de neratinib puede incrementar la frecuencia de reacciones graves y/o potencialmente mortales, incluyendo hepatotoxicidad.

Venetoclax

Se incrementa la concentración plasmática de venetoclax. Aumenta el riesgo de síndrome de lisis tumoral durante la dosis inicial y la fase de escalonamiento de la dosis.

Antiarrítmicos

Amiodarona, bepridilo, dronedarona, encaínida, flecaínida, propafenona, quinidina

Aumento de la concentración plasmática de amiodarona, bepridilo, dronedarona, encaínida, flecaínida, propafenona y quinidina. Como consecuencia, mayor riesgo de arritmias u otros efectos adversos graves de estos medicamentos.

Antibióticos

Ácido fusídico

Aumento de la concentración plasmática de ácido fusídico y ritonavir.

Antifúngicos

Voriconazol

La administración concomitante de ritonavir (400 mg dos veces al día o más) y voriconazol está contraindicada debido a la disminución de la concentración plasmática de voriconazol y la posible falta de efecto terapéutico.

Antihistamínicos

Astemizol, terfenadina

Aumento de la concentración plasmática de astemizol y terfenadina. Como consecuencia, mayor riesgo de arritmia grave asociada con el uso de estos medicamentos.

Agentes antipsicóticos/neurolépticos

Lurasidona

Se incrementa la concentración plasmática de lurasidona, lo que puede provocar reacciones graves y/o potencialmente mortales.

Quetiapina

Aumento de la concentración plasmática de quetiapina, lo que puede provocar coma. La administración concomitante con quetiapina está contraindicada.

Clozapina, blonanserina, pimozida

Aumento de la concentración plasmática de clozapina, blonanserina y pimozida. Como consecuencia, mayor riesgo de alteraciones graves del sistema hematopoyético u otros efectos adversos graves provocados por estas sustancias.

Agentes antigotosos

Colchicina

Puede desarrollarse reacciones graves y/o potencialmente mortales en pacientes con disfunción renal y/o hepática.

Sedantes/hipnóticos

Clorazepato, diazepam, etizolam, flurazepam, midazolam por vía oral y triazolam

Aumento de la concentración plasmática de clorazepato, diazepam, etizolam, flurazepam, midazolam oral y triazolam. Como consecuencia, riesgo de efecto sedante excesivo e insuficiencia respiratoria. Para advertencias sobre la administración parenteral de midazolam, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción».

Medicamento según grupo terapéutico

Interacción

Recomendaciones para la administración concomitante

ANTIRRETROVIRALES

Inhibidores de la proteasa: la combinación de atazanavir/ritonavir con otros inhibidores de la proteasa no se ha estudiado, pero se espera un aumento del efecto de los inhibidores de la proteasa. Por tanto, esta combinación no se recomienda.

Ritonavir 100 mg 1 vez al día

(atazanavir 300 mg 1 vez al día).

Los estudios se realizaron con pacientes infectados por VIH.

Mecanismo de interacción entre atazanavir y ritonavir: inhibición de CYP3A4.

Ritonavir 100 mg 1 vez al día se utiliza para potenciar la farmacocinética de atazanavir.

Indinavir

El efecto del indinavir está asociado con hiperbilirrubinemia no conjugada indirecta debido a la inhibición de UGT (UDP-glucuronosiltransferasa).

No se recomienda la administración concomitante de la combinación atazanavir/ritonavir con indinavir.

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI)

Lamivudina 150 mg 2 veces al día + zidovudina 300 mg 2 veces al día

(atazanavir 400 mg 1 vez al día)

No se observó un efecto significativo sobre las concentraciones de lamivudina y zidovudina.

Según estos datos, y dado que se espera que ritonavir no tenga un efecto significativo sobre la farmacocinética de los NRTI, se espera que la administración concomitante de estos medicamentos con atazanavir no modifique sustancialmente el efecto de los fármacos administrados simultáneamente.

Abacavir

No se espera un efecto significativo de la combinación atazanavir/ritonavir sobre la exposición al abacavir.

Didanosina (comprimidos con recubrimiento buffer) 200 mg/estavudina 40 mg

(atazanavir 400 mg)

La didanosina en comprimidos reduce notablemente el efecto de atazanavir, ya que los comprimidos de didanosina contienen antiácidos que reducen la acidez del jugo gástrico. Atazanavir no afecta la eficacia de la didanosina.

Los medicamentos con didanosina deben tomarse 2 horas después de la administración de la combinación atazanavir/ritonavir.

Didanosina (comprimidos recubiertos entéricos) 400 mg

(atazanavir 300 mg 1 vez al día con ritonavir 100 mg 1 vez al día)

No se observaron cambios en la concentración de atazanavir, pero la concentración de didanosina disminuyó al administrarse con alimentos.

Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg 1 vez al día

(atazanavir 300 mg 1 vez al día con ritonavir 100 mg 1 vez al día).

Los estudios se realizaron con voluntarios sanos y pacientes infectados por VIH.

Los datos de los estudios sobre la combinación de atazanavir/ritonavir con tenofovir demostraron eficacia en el tratamiento de la infección por VIH. El mecanismo de interacción entre atazanavir y tenofovir es desconocido.

Debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente debido al riesgo de reacciones adversas relacionadas con tenofovir, incluyendo trastornos renales.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI)

Efavirenz 600 mg 1 vez al día

(atazanavir 400 mg 1 vez al día con ritonavir 100 mg 1 vez al día)

Atazanavir (por la noche): todo se administra con alimentos

Atazanavir AUC ↔0 % (↓9 % ↑10 %)*

Atazanavir Cmax ↑17 % (↑8 % ↑27 %)*

Atazanavir Cmin ↓42 % (↓51 % ↓31 %)*

No se recomienda esta combinación.

Efavirenz 600 mg 1 vez al día

(atazanavir 400 mg 1 vez al día con ritonavir 200 mg 1 vez al día)

Atazanavir (por la noche): todo se administra con alimentos

Atazanavir AUC ↔6 % (↓10 % ↑26 %)*/**

Atazanavir Cmax ↔9 % (↓5 % ↑26 %)*/**

Atazanavir Cmin ↔12 % (↓16 % ↑49 %)*/**

*En comparación con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 vez al día por la noche sin efavirenz. Esta reducción de Cmin de atazanavir puede afectar negativamente su eficacia. El mecanismo de interacción entre efavirenz/atazanavir es la inducción de CYP3A4.

**Sobre la base de comparación histórica.

Nevirapina 200 mg 2 veces al día (atazanavir 200 mg 2 veces al día con ritonavir 100 mg 1 vez al día)

Los estudios se realizaron con pacientes infectados por VIH.

Nevirapina AUC ↑26 % (↑17 % ↑36 %)

Nevirapina Cmax ↑21 % (↑11 % ↑32 %)

Nevirapina Cmin ↑35 % (↑25 % ↑47 %)

Atazanavir AUC ↓19 % (↓35 % ↑2 %)*

Atazanavir Cmax ↔2 % (↓15 % ↑24 %)*

Atazanavir Cmin ↓59 % (↓73 % ↓40 %)*

*En comparación con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg sin nevirapina. Esta reducción de Cmin de atazanavir puede afectar negativamente su eficacia. El mecanismo de interacción nevirapina/atazanavir es la inducción de CYP3A4.

No se recomienda esta combinación.

Inhibidores de la integrasa

Raltegravir 400 mg 2 veces al día (atazanavir/ritonavir)

Raltegravir AUC ↑41 %

Raltegravir Cmax ↑24 %

Raltegravir C12hr ↑77 %

Mecanismo: inhibición de UGT1A1.

No se requiere ajuste de dosis de raltegravir.

Inhibidores de la proteasa

Boceprevir 800 mg 3 veces al día (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 vez al día)

Boceprevir AUC ↔5 %

Boceprevir Cmax ↔7 %

Boceprevir Cmin ↔18 %

Atazanavir AUC ↓35 %

Atazanavir Cmax ↓25 %

Atazanavir Cmin ↓49 %

Ritonavir AUC ↓36 %

Ritonavir Cmax ↓27 %

Ritonavir Cmin ↓45 %

La administración concomitante de atazanavir/ritonavir con boceprevir reduce el efecto de atazanavir, lo que puede asociarse con una pérdida de eficacia y control de la infección por VIH.

Esta combinación puede considerarse si es necesaria en pacientes infectados por VIH con baja carga viral y cepa viral, si no se sospecha resistencia al régimen de tratamiento para la infección por VIH.

Se requiere un monitoreo clínico y de laboratorio cuidadoso en pacientes con infección por VIH suprimida.

ANTIBIÓTICOS

Claritromicina 500 mg 2 veces al día (atazanavir 400 mg 1 vez al día)

La reducción de la dosis de claritromicina puede provocar concentraciones subterapéuticas de 14-OH-claritromicina. El mecanismo de interacción está relacionado con la inducción de CYP3A4.

No hay recomendaciones sobre la reducción de dosis; debe usarse con precaución la combinación de atazanavir/

ritonavir con claritromicina.

ANTIFÚNGICOS

Ketoconazol 200 mg 1 vez al día (atazanavir 400 mg 1 vez al día)

No se observó un efecto significativo sobre la concentración de atazanavir.

Debe usarse con precaución ketoconazol e itraconazol junto con Atazor-R. No se recomiendan dosis altas de ketoconazol e itraconazol (superiores a 200 mg al día).

Itraconazol

Itraconazol, al igual que ketoconazol, es un inhibidor potente y también un sustrato de CYP3A4. Solo se estudió la administración conjunta de ketoconazol y atazanavir sin ritonavir; las concentraciones de atazanavir aumentaron ligeramente con esta combinación. Ketoconazol e itraconazol pueden aumentar las concentraciones de atazanavir y ritonavir en plasma.

Voriconazol 200 mg 2 veces al día (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 vez al día).

Pacientes con al menos un alelo funcional CYP2C19.

En la mayoría de los pacientes con al menos un alelo funcional CYP2C19 se espera una reducción de las concentraciones de voriconazol y atazanavir.

No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con la combinación atazanavir/ritonavir, excepto si el beneficio supera el riesgo.

Durante el tratamiento con voriconazol se recomienda determinar el genotipo CYP2C19 del paciente. Si esta combinación es necesaria, en pacientes con al menos un alelo funcional CYP2C19 se recomienda control clínico de la eficacia de ambos fármacos: atazanavir (respuesta virológica) y voriconazol (signos clínicos).

En pacientes sin alelo funcional CYP2C19 se recomienda control clínico y de laboratorio de la eficacia de voriconazol para detectar reacciones adversas.

Si no es posible la genotipificación, se requiere control completo de seguridad y eficacia.

Voriconazol 50 mg 2 veces al día (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 vez al día).

Pacientes sin alelo funcional CYP2C19.

En un pequeño número de pacientes sin alelo funcional CYP2C19 se espera un aumento significativo de la concentración de voriconazol.

Fluconazol 200 mg 1 vez al día

(atazanavir 300 mg y ritonavir 100 mg 1 vez al día)

Las concentraciones de atazanavir y fluconazol no cambiaron al administrar conjuntamente la combinación atazanavir/ritonavir.

No se requiere ajuste de dosis.

ANTITUBERCULOSOS

Rifabutina 150 mg 2 veces por semana (atazanavir 300 mg y ritonavir 100 mg 1 vez al día)

La farmacocinética de atazanavir no cambió al administrarse con rifabutina.

La dosis de rifabutina debe ser de 150 mg 3 veces por semana en días programados (por ejemplo, lunes, miércoles, viernes). Se requiere un control cuidadoso del paciente debido al riesgo de reacciones adversas, incluyendo neutropenia y uveítis; puede ser necesario ajustar la dosis de rifabutina. Se recomienda una reducción adicional a 150 mg 2 veces por semana en días programados para pacientes en quienes la dosis de 150 mg 3 veces por semana no es aceptable. La dosis de 150 mg 2 veces por semana puede no proporcionar exposición óptima a rifabutina; existe riesgo de resistencia y fracaso terapéutico.

No hay necesidad de ajustar la dosis de atazanavir/ritonavir.

Rifampicina

Rifampicina es un potente inductor de CYP3A4 y provoca una reducción del 72 % del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de atazanavir, lo que puede provocar ineficacia virológica y desarrollo de resistencia. Al intentar contrarrestar este efecto aumentando la dosis de atazanavir u otros inhibidores de la proteasa con ritonavir, se observó una alta frecuencia de reacciones adversas hepáticas.

Está contraindicada la combinación de atazanavir con rifampicina junto con una dosis baja de ritonavir.

NEUROLÉPTICOS

Quetiapina

Debido a la inhibición de CYP3A4 por el fármaco, la concentración de quetiapina aumenta.

Está contraindicada la administración concomitante de atazanavir/ritonavir con quetiapina debido al aumento de la toxicidad relacionada con quetiapina. El aumento de la concentración de quetiapina en plasma puede provocar coma.

BLOQUEADORES DE LOS RECEPTORES H2 DE LA HISTAMINA

Sin tenofovir

Se recomienda a los pacientes infectados por VIH atazanavir/ritonavir en dosis de 300 mg/100 mg 1 vez al día.

Para pacientes que no reciben tenofovir: al administrar conjuntamente atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) con bloqueadores de los receptores H2, la dosis de famotidina no debe exceder 20 mg 2 veces al día. Si se requieren dosis más altas de bloqueadores de los receptores H2 (por ejemplo, famotidina 40 mg 2 veces al día o equivalente), se puede aumentar la dosis de atazanavir/ritonavir de 300 mg/100 mg a 400 mg/100 mg.

Famotidina 20 mg 2 veces al día

Atazanavir AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)*

Atazanavir Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %)*

Atazanavir Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %)*

Famotidina 40 mg 2 veces al día

Atazanavir AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)*

Atazanavir Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %)*

Atazanavir Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %)*

En estudios, se administraron dosis aumentadas de atazanavir/ritonavir 400 mg/100 mg 1 vez al día a voluntarios sanos

Famotidina 40 mg 2 veces al día

Atazanavir AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)*

Atazanavir Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)*

Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*

Con tenofovir 300 mg 1 vez al día

Pacientes infectados por VIH que toman atazanavir/ritonavir en la dosis recomendada de 300 mg/100 mg 1 vez al día

Para pacientes que reciben tenofovir: al administrar conjuntamente el fármaco con tenofovir y bloqueadores de los receptores H2, se recomienda aumentar la dosis de atazanavir/ritonavir a 400 mg/100 mg. No debe excederse la dosis equivalente a famotidina 40 mg 2 veces al día.

Famotidina 20 mg 2 veces al día

Atazanavir AUC ↓21 % (↓34 % ↓4 %)*

Atazanavir Cmax ↓21 % (↓36 % ↓4 %)*

Atazanavir Cmin ↓19 % (↓37 % ↑5 %)*

Famotidina 40 mg 2 veces al día

Atazanavir AUC ↓24 % (↓36 % ↓11 %)*

Atazanavir Cmax ↓23 % (↓36 % ↓8 %)*

Atazanavir Cmin ↓25 % (↓47 % ↑7 %)*

Pacientes infectados por VIH que toman atazanavir/ritonavir en dosis aumentada de 400 mg/100 mg 1 vez al día

Famotidina 20 mg 2 veces al día

Atazanavir AUC ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)*

Atazanavir Cmax ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)*

Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*

Famotidina 40 mg 2 veces al día

Atazanavir AUC ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)*

Atazanavir Cmax ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)*

Atazanavir Cmin ↔1,3 % (↓10 % ↑15 %)*

*En comparación con atazanavir 300 mg 1 vez al día con ritonavir 100 mg 1 vez al día y tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, todos como dosis única con alimentos. En comparación con 300 mg de atazanavir y 100 mg de ritonavir sin tenofovir disoproxil fumarato, se espera que las concentraciones de atazanavir disminuyan adicionalmente aproximadamente un 20 %. El mecanismo de interacción consiste en la reducción de la solubilidad de atazanavir debido al aumento del pH en el tracto digestivo al administrar bloqueadores de los receptores H2.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Omeprazol 40 mg 1 vez al día

(atazanavir 400 mg 1 vez al día con ritonavir 100 mg 1 vez al día)

Omeprazol 20 mg 1 vez al día

(atazanavir 400 mg 1 vez al día con ritonavir 100 mg 1 vez al día)

No se observó una reducción significativa de AUC, concentración máxima y mínima al aumentar la dosis de atazanavir/ritonavir (400 mg/100 mg 1 vez al día), administrada sin omeprazol, durante 12 horas. Se esperan resultados similares con otros inhibidores de la bomba de protones. La reducción de la exposición a atazanavir puede afectar negativamente su eficacia. El mecanismo de interacción consiste en la reducción de la solubilidad de atazanavir debido al aumento del pH en el tracto digestivo al administrar inhibidores de la bomba de protones.

No se recomienda la administración concomitante de atazanavir con ritonavir e inhibidores de la bomba de protones.

Si se considera necesaria esta combinación, se recomienda el control del paciente con aumento de la dosis de atazanavir a 400 mg junto con ritonavir 100 mg; las dosis de inhibidores de la bomba de protones, especialmente omeprazol, no deben exceder 20 mg.

ANTIÁCIDOS

Antiácidos y otros agentes tampón

La reducción de la concentración de atazanavir en plasma puede deberse al aumento del pH gástrico si los antiácidos u otros agentes tampón se administran simultáneamente con el fármaco.

El fármaco debe administrarse 2 horas antes o 1 hora después de tomar antiácidos.

Antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos

Alfuzosina

El aumento de la concentración de alfuzosina en plasma puede provocar hipotensión arterial. El mecanismo de interacción está relacionado con la inducción de CYP3A4.

Está contraindicada la administración concomitante de alfuzosina y atazanavir/ritonavir.

ANTICOAGULANTES

Warfarina

Puede producirse una reducción o (raramente) un aumento de la razón normalizada internacional (INR).

Se recomienda el control de la razón normalizada internacional (INR), especialmente al inicio del tratamiento.

ANTIEPILÉPTICOS

Carbamazepina

El fármaco puede aumentar los niveles plasmáticos de carbamazepina por inhibición de CYP3A4.

No se descarta una reducción de la exposición al fármaco.

Debe administrarse carbamazepina con precaución junto con el fármaco. Si es necesario, debe controlarse la concentración de carbamazepina en suero y ajustarse la dosis en consecuencia. Se requiere un monitoreo cuidadoso de la respuesta terapéutica.

Fenitoína, fenobarbital

Ritonavir puede reducir los niveles plasmáticos de fenitoína y/o fenobarbital por inducción de CYP2C9 y CYP2C19. No se descarta una reducción de la exposición al fármaco.

Debe administrarse fenitoína/fenobarbital con precaución junto con el fármaco.

Puede ser necesario ajustar la dosis de fenitoína o fenobarbital. Se requiere un monitoreo cuidadoso de la respuesta terapéut游戏副本

Inhibidor de la proteasa ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral.

El ritonavir tiene un alto grado de similitud con algunas isoformas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación en el siguiente orden de intensidad: CYP3A4 > CYP2D6. La administración de ritonavir en combinación con medicamentos que se metabolizan principalmente por la isoenzima CYP3A puede provocar un aumento en la concentración plasmática de estos fármacos, y por lo tanto, intensificar y prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Para ciertos medicamentos (por ejemplo, alprazolam), el efecto inhibitorio del ritonavir sobre CYP3A4 puede disminuir con el tiempo. El ritonavir también tiene un alto grado de similitud con la glucoproteína P, por lo tanto, es capaz de inhibir este transportador. La inhibición por el ritonavir (con o sin otros inhibidores de la proteasa) de la actividad de P-gp puede disminuir con el tiempo (por ejemplo, en relación con la digoxina y la fexofenadina; véase «Interacción del ritonavir con medicamentos no antirretrovirales administrados simultáneamente»). El ritonavir puede inducir la glucuronidación y la oxidación por las isoenzimas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, estimulando así la biotransformación de ciertos medicamentos que siguen estas vías metabólicas. Esto puede provocar una disminución en la exposición sistémica de estos medicamentos y una reducción o acortamiento de su efecto terapéutico.

La información importante sobre las interacciones medicamentosas con el ritonavir como potenciador farmacocinético se encuentra en el prospecto del inhibidor de la proteasa que se administra simultáneamente.

Medicamentos que afectan la concentración de ritonavir.

La concentración de ritonavir en suero puede reducirse por la administración simultánea de productos a base de hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Esto se debe a la inducción de enzimas que participan en el metabolismo del fármaco. No se deben administrar productos a base de hierba de San Juan junto con el ritonavir. Si un paciente ya está recibiendo hierba de San Juan, se debe suspender su uso y, si es posible, determinar el nivel de infección viral. Tras la suspensión de la hierba de San Juan, la concentración de ritonavir puede aumentar, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis. El efecto inductor de la hierba de San Juan persiste al menos otras 2 semanas tras la suspensión del tratamiento con el fitofármaco.

La concentración de ritonavir en suero también puede verse afectada por medicamentos como delavirdina, efavirenz, fenitoína y rifampicina.

Medicamentos cuya acción se ve afectada por el ritonavir.

A continuación se detallan las interacciones del ritonavir con inhibidores de la proteasa, medicamentos antirretrovirales y otros medicamentos no antirretrovirales.

Interacción del ritonavir con inhibidores de la proteasa.

Amprénavir. El ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de amprénavir (AUC ↑ 64 %, Cmin ↑ 5 veces) debido a la inhibición de la enzima CYP3A4. Estudios clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de la administración de 600 mg de amprénavir dos veces al día junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Atazanavir. El ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de atazanavir (AUC ↑ 86 %, Cmin ↑ 11 veces) debido a la inhibición de la isoenzima CYP3A4. Estudios clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de la administración de 300 mg/día de atazanavir junto con 100 mg/día de ritonavir durante el tratamiento de pacientes previamente tratados.

Darunavir. El ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de darunavir (AUC ↑ 14 veces) debido a la inhibición de la isoenzima CYP3A4. Una dosis única de 600 mg de darunavir debe administrarse junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día para asegurar su efecto terapéutico. No se ha estudiado la interacción del ritonavir en dosis superiores a 100 mg dos veces al día con darunavir administrado simultáneamente.

Fosamprénavir. El ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de amprénavir (procedente del fosamprénavir) (AUC ↑ 2,4 veces, Cmin ↑ 11 veces) debido a la inhibición de la isoenzima CYP3A4. El fosamprénavir debe administrarse con ritonavir para asegurar su efecto terapéutico. Estudios clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de la administración de 700 mg de fosamprénavir dos veces al día junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día. No se ha estudiado la interacción del ritonavir en dosis superiores a 100 mg dos veces al día con fosamprénavir administrado simultáneamente.

Indinavir. El ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de indinavir (AUC de indinavir ↑ 178 %, AUC de ritonavir ↑ 72 %) debido a la inhibición de la isoenzima CYP3A4. No se han establecido dosis adecuadas respecto a la eficacia y seguridad de esta combinación. El beneficio mínimo del potenciador farmacocinético mediado por ritonavir se alcanza tras la administración de una dosis superior a 100 mg dos veces al día. Al administrar conjuntamente ritonavir (100 mg dos veces al día) e indinavir (800 mg dos veces al día), se debe tener precaución debido al riesgo de empeoramiento de la litiasis renal.

Nelfinavir. El ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de nelfinavir (AUC ↑ 20–39 %) debido a la inhibición de la isoenzima CYP3A4. No se han establecido dosis adecuadas respecto a la eficacia y seguridad de esta combinación. El beneficio mínimo del potenciador farmacocinético mediado por ritonavir se alcanza tras la administración de una dosis superior a 100 mg dos veces al día.

Sacquinavir. El ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de sacquinavir (AUC ↑ 15 veces, Cmin ↑ 5 veces) debido a la inhibición de la isoenzima CYP3A4. El sacquinavir debe administrarse únicamente en combinación con ritonavir. 100 mg de ritonavir dos veces al día y 1000 mg de sacquinavir dos veces al día proporcionan una acción sistémica de sacquinavir durante más de 24 horas, lo cual puede lograrse con 1200 mg de sacquinavir solo tres veces al día.

Durante un estudio clínico de interacción entre rifampicina (600 mg una vez al día), sacquinavir (1000 mg dos veces al día) y ritonavir (100 mg dos veces al día), se observó toxicidad hepatocelular aguda con elevación de transaminasas > 20 veces por encima del límite superior normal entre 1 y 5 días tras la administración conjunta de los fármacos. Debido al riesgo de hepatotoxicidad grave, no se debe administrar sacquinavir/ritonavir simultáneamente con rifampicina.

Siméprevir. La administración simultánea de 200 mg de siméprevir una vez al día con 100 mg de ritonavir puede provocar un aumento de la concentración de siméprevir en plasma. No se recomienda la administración simultánea de siméprevir y ritonavir.

Tipranavir. El ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de tipranavir (AUC de tipranavir ↑ 11 veces, Cmin ↑ 29 veces, AUC de ritonavir ↓ 40 %) debido a la inhibición de la isoenzima CYP3A4. El tipranavir debe administrarse con una dosis baja de ritonavir para asegurar su efecto terapéutico. No se debe administrar ritonavir en dosis inferiores a 200 mg dos veces al día junto con tipranavir, ya que la eficacia de la combinación puede verse alterada.

Interacción del ritonavir con medicamentos antirretrovirales distintos de los inhibidores de la proteasa.

Didanosina. Dado que se recomienda administrar ritonavir en dosis de 600 mg dos veces al día con alimentos, y didanosina en dosis de 200 mg dos veces al día en ayunas, estos medicamentos deben administrarse con un intervalo de 2,5 horas. AUC ↓ 64 %. No es necesario modificar la dosis.

Delavirdina. Según datos comparativos recientes, la farmacocinética de delavirdina administrada en dosis de 400 mg tres veces al día no se vio afectada por ritonavir en dosis de 600 mg dos veces al día. En caso de administración simultánea, se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis de ritonavir (AUC de ritonavir ↓ 50 %, Cmin de ritonavir ↑ 75 %).

Efavirenz. Se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas (como mareo, náuseas, parestesia) y alteraciones de los parámetros de laboratorio (por ejemplo, aumento de los niveles de enzimas hepáticas) durante la administración conjunta de efavirenz (600 mg una vez al día) con ritonavir (500 mg dos veces al día) como antirretroviral (AUC de efavirenz ↑ 21 %, AUC de ritonavir ↑ 17 %).

Maraviroc. El ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de maraviroc (AUC ↑ 161 %, Cmin ↑ 28 %) debido a la inhibición de la isoenzima CYP3A4. Maraviroc en dosis de 100 mg dos veces al día puede administrarse con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día con el fin de potenciar su efecto.

Nevirapina. La administración simultánea de 600 mg de ritonavir dos veces al día con 200 mg de nevirapina dos veces al día no provoca cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de nevirapina ni de ritonavir.

Raltegravir. La administración simultánea de 100 mg de ritonavir dos veces al día y una dosis única de 400 mg de raltegravir provoca una disminución leve del nivel de raltegravir (AUC ↓ 16 %, Cmin ↓ 1 %).

Zidovudina. El ritonavir en dosis de 300 mg cuatro veces al día puede provocar la glucuronidación de zidovudina administrada en dosis de 200 mg tres veces al día, lo que conduce a una disminución leve del nivel de zidovudina (AUC ↓ 25 %). No es necesario modificar la dosis.

Interacción del ritonavir con medicamentos no antirretrovirales administrados simultáneamente.

Antagonistas de los receptores α1-adrenérgicos

Alfuzosina. La combinación de ritonavir con alfuzosina puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de alfuzosina y por lo tanto está contraindicada.

Derivados de la anfetamina

Anfetamina. El ritonavir como agente antirretroviral es capaz de inhibir CYP2D6 y, como resultado, aumenta las concentraciones de anfetamina y sus derivados. Al administrar estos medicamentos simultáneamente (con dosis de ritonavir para terapia antirretroviral), se recomienda una observación cuidadosa de los efectos terapéuticos y adversos.

Interacción del ritonavir con medicamentos no antirretrovirales administrados simultáneamente.

Analgésicos

Buprenorfina, norbuprenorfina, metabolitos glucurónidos. El aumento de las concentraciones plasmáticas de buprenorfina (AUC ↑ 57 %, Cmax ↑ 77 %), norbuprenorfina (AUC ↑ 33 %, Cmax ↑ 108 %) y su metabolito activo no provoca cambios farmacodinámicos clínicamente significativos en pacientes tolerantes a opioides. Por lo tanto, al administrar buprenorfina en dosis de 16 mg una vez al día junto con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día, no es necesario ajustar la dosis. Si se administra ritonavir en combinación con otros inhibidores de la proteasa y buprenorfina, se debe consultar el prospecto del inhibidor de la proteasa administrado simultáneamente para conocer la dosificación específica.

Meperidina, piroxicam, propoxifeno. La administración simultánea de ritonavir puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de meperidina, piroxicam y propoxifeno, y por lo tanto está contraindicada.

Fentanilo. El ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de fentanilo. Al administrar fentanilo y ritonavir simultáneamente, se recomienda una observación cuidadosa de los efectos terapéuticos y adversos (incluyendo insuficiencia respiratoria).

Metadona. Al administrar metadona en dosis única de 5 mg junto con ritonavir en dosis de 500 mg dos veces al día (como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral), debido a la inducción de la glucuronidación, se puede considerar aumentar la dosis de metadona. AUC ↓ 36 %, Cmax ↓ 38 %. Según la respuesta clínica del paciente al tratamiento con metadona, también se debe considerar el ajuste de la dosis.

Morfina. Al administrar morfina y ritonavir simultáneamente (como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral), las concentraciones plasmáticas de morfina pueden disminuir debido a la inducción de la glucuronidación.

Agentes antianginosos

• Ranolazina.* Debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir, se espera un aumento de las concentraciones de ranolazina. La administración conjunta de ritonavir con ranolazina está contraindicada.

Agentes antiarrítmicos

Amiodarona, bepridilo, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina. La administración simultánea de ritonavir puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de amiodarona, bepridilo, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, y por lo tanto está contraindicada.

Digoxina. Esta interacción es posible debido al efecto de eflujo mediado por P-glicoproteína de digoxina provocado por ritonavir, administrado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral. Las concentraciones elevadas de digoxina (AUC ↑ 86 %) observadas en pacientes que reciben ritonavir pueden disminuir con el tiempo debido al desarrollo de inducción.

Agentes antiastmáticos

Teofilina. Puede ser necesaria una dosis más alta de teofilina (3 mg/kg tres veces al día) al administrarla simultáneamente con ritonavir en dosis de 500 mg dos veces al día debido a la inducción de CYP1A2 (AUC ↓ 43 %, Cmax ↓ 32 %).

Agentes antineoplásicos

Dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina. Al administrarlos simultáneamente con ritonavir, las concentraciones de estos medicamentos en suero pueden aumentar, lo que provoca un mayor riesgo de reacciones adversas.

Afatinib. Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de la proteína de resistencia al cáncer de mama y a la inhibición aguda de la glucoproteína P por ritonavir. El grado de aumento de AUC y Cmax depende del momento de la administración de ritonavir: 20 mg de afatinib, dosis única, y 200 mg de ritonavir dos veces al día (una hora antes de la dosis única de afatinib) – AUC ↑ 48 %, Cmax ↑ 39 %; 40 mg de afatinib, dosis única, y 200 mg de ritonavir dos veces al día (administración simultánea) – AUC ↑ 19 %, Cmax ↑ 4 %; 40 mg de afatinib, dosis única, y 200 mg de ritonavir dos veces al día (6 horas después de la dosis única de afatinib) – AUC ↑ 11 %, Cmax ↑ 0,5 %. Se debe tener precaución al prescribir afatinib en combinación con ritonavir. Es necesario observar posibles reacciones adversas relacionadas con afatinib.

Abemaciclib. La concentración en suero puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A4 por ritonavir. Se debe evitar la administración simultánea de abemaciclib y ritonavir. Si no es posible evitar la administración simultánea, se debe consultar el prospecto de abemaciclib. Es necesario un monitoreo cuidadoso para detectar posibles reacciones adversas relacionadas con abemaciclib.

Apalutamida. Apalutamida es un inductor de CYP3A4 de moderado a fuerte y puede provocar una disminución de la exposición a ritonavir y una posible pérdida de respuesta virológica. La concentración de apalutamida en suero puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir, lo que puede provocar eventos adversos graves, incluyendo convulsiones. La administración simultánea de ritonavir y apalutamida está contraindicada.

Ceritinib. Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y glucoproteína P por ritonavir. Se debe tener precaución al prescribir ceritinib en combinación con ritonavir. Es necesario observar posibles reacciones adversas relacionadas con ceritinib.

Neratinib. La concentración de neratinib en suero puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. La administración simultánea de neratinib y ritonavir está contraindicada debido al riesgo de reacciones graves y/o potencialmente mortales, incluyendo hepatotoxicidad.

Encorafenib e ivosidenib. La concentración de estos medicamentos en suero puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. La administración simultánea potencialmente aumenta el riesgo de reacciones adversas, como prolongación del intervalo QT.

Ibrutinib. El ritonavir inhibe CYP3A. La administración conjunta de ibrutinib y ritonavir puede aumentar la exposición a ibrutinib, lo que potencialmente puede provocar un riesgo grave de síndrome de lisis tumoral.

Venetoclax. La administración conjunta de venetoclax y ritonavir puede aumentar el riesgo de síndrome de lisis tumoral en la dosis inicial y durante la fase de saturación. Para pacientes que hayan completado la fase de saturación y estén en la dosis de mantenimiento diaria de venetoclax, se debe reducir la dosis de venetoclax al menos en un 75 % al administrarlo con inhibidores potentes de CYP3A (véase el prospecto de venetoclax).

Anticoagulantes

Warfarina, S-warfarina, R-warfarina. Tras la administración única de 5 mg de warfarina con ritonavir en dosis de 400 mg dos veces al día, la inducción de CYP1A2 y CYP2C9 provoca una disminución de las concentraciones de R-warfarina (AUC ↑ 9 %, Cmax ↓ 9 %), aunque tiene poco efecto sobre la farmacocinética de S-warfarina (AUC ↓ 33 %). La disminución del nivel de R-warfarina provoca una reducción de la anticoagulación, por lo tanto, al administrar warfarina simultáneamente con ritonavir (administrado como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético), se recomienda controlar los parámetros de anticoagulación.

Rivaroxabán. La inhibición de CYP3A y glucoproteína P provoca un aumento de los niveles plasmáticos y una intensificación de los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán (AUC ↑ 153 %, Cmax ↑ 55 %), lo que a su vez puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda administrar ritonavir en dosis de 600 mg dos veces al día a pacientes que reciben rivaroxabán en dosis única de 10 mg.

Vorapaxar. Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. No se recomienda la administración simultánea de vorapaxar con ritonavir.

Anticonvulsivantes

Carbamazepina. El ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y, como resultado, aumenta la concentración plasmática de carbamazepina. Al administrar carbamazepina y ritonavir simultáneamente, se recomienda una observación cuidadosa de los efectos terapéuticos y adversos.

Valproato, lamotrigina, fenitoína. El ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral provoca la oxidación por la isoenzima CYP2C9 y glucuronidación, y como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de anticonvulsivantes. Al administrar estos medicamentos simultáneamente con ritonavir, se recomienda un monitoreo cuidadoso de la concentración de anticonvulsivantes en suero y de su efecto terapéutico. La fenitoína puede reducir el nivel de ritonavir en suero.

Antidepresivos

Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina. El ritonavir como agente antirretroviral es capaz de inhibir CYP2D6 y, como resultado, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina o sertralina. Al administrar estos medicamentos simultáneamente con ritonavir en dosis indicadas para terapia antirretroviral, se recomienda una observación cuidadosa de los efectos terapéuticos y adversos.

Desipramina. AUC y Cmax del metabolito 2-hidroxi disminuyen en un 15 % y 67 % respectivamente. Al administrar simultáneamente 100 mg de desipramina, dosis única, y 500 mg de ritonavir dos veces al día, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de desipramina.

Trazodona. Se observa un aumento de la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con la administración de 50 mg de trazodona, dosis única, al administrar simultáneamente este medicamento con ritonavir en dosis de 200 mg dos veces al día, administrado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral (AUC ↑ 2,4 veces, Cmax ↑ 34 %). Esta combinación debe administrarse con precaución. El tratamiento con trazodona debe iniciarse con la dosis más baja. Es necesario monitorear la respuesta clínica y la tolerancia de la combinación por parte del paciente.

Agentes antigotosos

Colchicina. Al administrar colchicina simultáneamente con ritonavir, se espera un aumento de la concentración de colchicina. Se han registrado interacciones medicamentosas con consecuencias potencialmente mortales y con resultado letal en pacientes con disfunción renal y/o hepática que recibían colchicina y ritonavir (inhibición de CYP3A4 y glucoproteína P).

Antihistamínicos

Astemizol, terfenadina. La administración simultánea de ritonavir con astemizol y terfenadina puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos últimos, y por lo tanto está contraindicada.

Fexofenadina. El ritonavir (como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral) puede modificar el eflujo mediado por glucoproteína P de fexofenadina, lo que provoca un aumento de las concentraciones de fexofenadina. Las concentraciones elevadas de fexofenadina pueden disminuir con el tiempo debido al desarrollo de inducción.

Loratadina. El ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de loratadina. Al administrar loratadina y ritonavir simultáneamente, es necesario una observación cuidadosa de la aparición de efectos terapéuticos y adversos.

Agentes antibacterianos

Ácido fusídico. La administración simultánea de ritonavir con ácido fusídico puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas tanto de ácido fusídico como de ritonavir, y por lo tanto esta interacción está contraindicada.

Rifabutina, metabolito 25-O-desacetil-rifabutina. Estudios farmacocinéticos mostraron que la administración simultánea de ritonavir en dosis de 500 mg dos veces al día y 150 mg de rifabutina al día provocó un aumento de AUC ↑ 4 veces, Cmax ↑ 2,5 veces de rifabutina y AUC ↑ 38 veces, Cmax ↑ 16 veces de su metabolito activo 25-O-desacetil-rifabutina respectivamente.

Debido al aumento significativo de AUC de rifabutina, su administración simultánea con ritonavir como agente antirretroviral está contraindicada. La reducción de la dosis de rifabutina a 150 mg tres veces al día puede ser indicada para ciertos inhibidores de la proteasa durante la administración simultánea con ritonavir como potenciador farmacocinético.

Rifampicina. A pesar de que la rifampicina puede provocar el metabolismo de ritonavir, algunos datos indican que al administrar ritonavir en dosis altas (600 mg dos veces al día) junto con rifampicina, el efecto estimulante adicional de ritonavir es insignificante o puede tener un impacto clínicamente no significativo en las concentraciones de ritonavir durante el tratamiento con dosis altas. El impacto de ritonavir sobre la rifampicina es desconocido.

Voriconazol. La administración simultánea de ritonavir, 400 o 100 mg dos veces al día, como agente antirretroviral con voriconazol, 200 mg dos veces al día, está contraindicada debido a la disminución de la concentración de voriconazol (AUC ↓ 82 % o 39 %, Cmax ↓ 66 % o 24 % respectivamente). Se debe evitar la administración conjunta de voriconazol con ritonavir como potenciador farmacocinético hasta que la evaluación beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol.

Atovaquona. El ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral provoca glucuronidación y, como resultado, disminuye las concentraciones plasmáticas de atovaquona. Al administrar atovaquona simultáneamente con ritonavir, se debe controlar cuidadosamente los niveles de ambos medicamentos en suero y sus efectos terapéuticos.

Bedaquilina. La interacción medicamentosa solo con ritonavir no se ha estudiado. En un estudio de interacción de dosis única de bedaquilina y dosis múltiples de lopinavir/ritonavir, el AUC de bedaquilina aumentó en un 22 %. Este aumento probablemente se relaciona con ritonavir, y durante la administración simultánea prolongada puede observarse un efecto más pronunciado. Debido al riesgo de eventos adversos relacionados con bedaquilina, se debe evitar la combinación de bedaquilina y ritonavir. Si el beneficio supera el riesgo, al administrar bedaquilina con ritonavir se debe tener mucha precaución. Se recomienda un monitoreo más frecuente del electrocardiograma y niveles de transaminasas.

Claritromicina, metabolito 14-hidroxi de claritromicina. Debido al amplio margen terapéutico de la claritromicina, no es necesario reducir la dosis en pacientes con función renal normal. No se debe administrar claritromicina en dosis superiores a 1 g simultáneamente con ritonavir en dosis de 200 mg tres veces al día, administrado como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético (claritromicina: AUC ↑ 77 %, Cmax ↑ 31 %; metabolito 14-hidroxi de claritromicina: AUC ↓ 100 %, Cmax ↓ 99 %). En caso de insuficiencia renal en pacientes, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de claritromicina: para pacientes con aclaramiento de creatinina de 30–60 ml/min, la dosis debe reducirse en un 50 %; para pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min, la dosis debe reducirse en un 75 %.

Delamanida. La interacción medicamentosa solo con ritonavir no se ha estudiado. En un estudio de interacción medicamentosa con delamanida en dosis de 100 mg dos veces al día y lopinavir/ritonavir en dosis de 400/100 mg dos veces al día durante 14 días en voluntarios sanos, la concentración del metabolito DM-6705 de delamanida aumentó en un 30 %. Debido al riesgo de prolongación del complejo QT relacionado con DM-6705, si se considera necesario administrar delamanida simultáneamente con ritonavir, se recomienda un monitoreo muy frecuente del ECG durante todo el período de tratamiento con delamanida.

Eritromicina, itraconazol. El ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de eritromicina e itraconazol. Al administrar ritonavir simultáneamente con eritromicina o itraconazol, es necesario un control cuidadoso de los efectos terapéuticos y adversos.

Ketoconazol. El ritonavir en dosis de 500 mg dos veces al día inhibe el metabolismo mediado por CYP3A del ketoconazol administrado en dosis de 200 mg al día. AUC ↑ 3,4 veces, Cmax ↑ 55 %. Debido a la alta frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales y hepáticas, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de ketoconazol al administrarlo simultáneamente con ritonavir, administrado como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético.

Sulfametoxazol/trimetoprima. No es necesario modificar la dosis de sulfametoxazol/trimetoprima (800 mg/160 mg dosis única) durante la administración conjunta con ritonavir (500 mg dos veces al día). AUC ↓ 20 %/↑ 20 %.

Agentes antipsicóticos/neurolépticos

Clozapina, pimozida. La administración simultánea de ritonavir con clozapina y pimozida puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estas últimas, y por lo tanto está contraindicada.

Haloperidol, risperidona, tiotixeno. El ritonavir como agente antirretroviral es capaz de inhibir CYP2D6 y, como resultado, disminuye las concentraciones plasmáticas de haloperidol, risperidona y tiotixeno. Al administrar ritonavir simultáneamente con estos medicamentos, es necesario un control cuidadoso de los efectos terapéuticos y adversos.

Lurasidona. Se espera un aumento de las concentraciones de lurasidona debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. La administración conjunta con lurasidona está contraindicada.

Quetiapina. Se debe tener precaución al administrar ritonavir simultáneamente con quetiapina. Se espera que la concentración de quetiapina aumente debido a la inhibición de la isoenzima CYP3A por ritonavir, lo que puede provocar manifestaciones de toxicidad relacionadas con el uso de quetiapina.

Agonista β2 de acción prolongada

Salbutamol. El ritonavir inhibe CYP3A4 y, como resultado, se espera un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de salbutamol. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de ritonavir con salbutamol.

Bloqueadores de canales de calcio

Amlodipino, diltiazem, nifedipino. El ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de bloqueadores de canales de calcio. Al administrar ritonavir simultáneamente con estos medicamentos, es necesario un control cuidadoso de los efectos terapéuticos y adversos.

Antagonistas de receptores de endotelina

• Bosentán.* La administración conjunta de bosentán y ritonavir puede aumentar las concentraciones máximas en equilibrio (Cmax) de bosentán y aumentar el valor de AUC.

Riociguat. Las concentraciones en suero pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y glucoproteína P por ritonavir. No se recomienda la administración simultánea de riociguat con ritonavir.

Derivados del cornezuelo

Dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina. La administración simultánea de ritonavir con derivados del cornezuelo puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos últimos, por lo tanto, esta administración está contraindicada.

Agentes para el tratamiento de la motilidad gastrointestinal (GI)

Cisaprida. La administración simultánea de ritonavir y cisaprida puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de esta última, por lo tanto, esta administración está contraindicada.

Agentes antivirales de acción directa

Glecaprevir/pibrentasvir. La concentración en suero puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A4 por ritonavir. No se recomienda la administración simultánea de glecaprevir/pibrentasvir y ritonavir debido al riesgo de aumento de ALT asociado con el aumento de la concentración de glecaprevir en plasma.

Inhibidor de la proteasa

Siméprevir. El ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de siméprevir debido a la inhibición de CYP3A4 (AUC ↑ 7,2 veces, Cmax ↑ 4,7 veces). No se recomienda administrar simultáneamente ritonavir 100 mg dos veces al día y siméprevir 200 mg al día.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que dependen notablemente del metabolismo CYP3A (por ejemplo, lovastatina y simvastatina) tienen concentraciones plasmáticas notablemente aumentadas al combinarse con ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral. Dado que las concentraciones elevadas de lovastatina y simvastatina pueden provocar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, la combinación de estos medicamentos con ritonavir está contraindicada. La atorvastatina depende menos de CYP3A. Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un aumento de la duración de acción de rosuvastatina al administrarla simultáneamente con ritonavir.

El mecanismo de esta interacción no es claro, pero puede provocar la inhibición de un transportador. Si se administra atorvastatina y rosuvastatina simultáneamente con ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral, las dosis de atorvastatina y rosuvastatina deben ser lo más bajas posible. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de CYP3A, y no se prevé su interacción con ritonavir. Si está indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se recomienda administrar pravastatina o fluvastatina.

Lotamipida. Lotamipida es un sustrato sensible para el metabolismo por CYP3A4. Los inhibidores de CYP3A4 aumentan el efecto de lotamipida hasta 27 veces. La administración conjunta de inhibidores moderados o potentes de CYP3A4 con lotamipida está contraindicada.

Anticonceptivos hormonales

Etinilestradiol. Al administrar ritonavir en dosis de 500 mg dos veces al día simultáneamente con una dosis única de 50 µg de etinilestradiol, pueden disminuir las concentraciones de etinilestradiol (AUC ↓ 40 %, Cmax ↓ 32 %). Se debe considerar el uso de métodos de barrera u otros métodos anticonceptivos no hormonales simultáneamente con ritonavir (como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral). El ritonavir puede alterar el perfil de sangrado uterino y disminuir la eficacia de anticonceptivos que contienen estradiol.

Inmunosupresores

Ciclosporina, tacrolimus, everolimus. El ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, tacrolimus y everolimus. Al administrar ritonavir simultáneamente con estos medicamentos, es necesario un control cuidadoso de los efectos terapéuticos y adversos.

Inhibidores de la fosfodiesterasa

Avanafil. La administración única de 50 mg de avanafil con ritonavir en dosis de 600 mg dos veces al día está contraindicada. AUC ↑ 13 veces, Cmax ↑ 2,4 veces.

Sildenafil. La combinación de 100 mg de sildenafil (para el tratamiento de la disfunción eréctil), dosis única, con 500 mg de ritonavir dos veces al día como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral debe realizarse con precaución, y las dosis de sildenafil no deben exceder los 25 mg durante 48 horas. AUC ↑ 11 veces, Cmax ↑ 4 veces. Está contraindicada la administración simultánea de sildenafil y ritonavir en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Tadalafil. La combinación de 20 mg de tadalafil (para el tratamiento de la disfunción eréctil), dosis única, con 200 mg de ritonavir dos veces al día como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral debe realizarse con precaución, utilizando dosis bajas (no más de 10 mg de tadalafil cada 72 horas) y bajo control reforzado en caso de reacciones adversas. AUC ↑ 124 %.

Si se administra tadalafil simultáneamente con ritonavir a pacientes con hipertensión arterial pulmonar, se debe consultar el prospecto de tadalafil.

Vardenafil. La administración de 5 mg de vardenafil, dosis única, con 600 mg de ritonavir dos veces al día está contraindicada. AUC ↑ 49 veces, Cmax ↑ 13 veces.

Antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina.

Elagolix. La administración simultánea de elagolix con ritonavir puede aumentar la exposición a elagolix debido a la inhibición de OATP, CYP3A y P-gp. Se conocen reacciones adversas graves al usar elagolix, como ideas suicidas y aumento de las transaminasas hepáticas. Además, elagolix es un inductor débil/moderado de CYP3A, lo que puede disminuir la exposición a ritonavir. Se debe consultar el prospecto de elagolix para conocer la dosificación al administrarlo con inhibidores potentes de CYP3A4.

Inhibidores de la quinasa

Fostamatinib. La administración simultánea de fostamatinib con ritonavir puede aumentar la exposición al metabolito R406 de fostamatinib, provocando reacciones adversas dependientes de la dosis, como hepatotoxicidad y neutropenia.

Agentes antivirales de acción directa contra el virus de la hepatitis C.

Elbasvir/grazoprevir. Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. La administración simultánea de estos medicamentos está contraindicada.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir. Para paritaprevir, AUC aumenta 2,17 veces, Cmax 2,04 veces, Cmin 2,36 veces. La exposición a paritaprevir puede aumentar al administrarlo simultáneamente con ritonavir. No se recomienda la administración simultánea.

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La concentración de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir en suero puede aumentar debido a la inhibición de P-gp, BCRP y OATP1B1/3 por ritonavir. Sin embargo, solo se considera clínicamente significativo el aumento de la exposición a voxilaprevir. No se recomienda administrar ritonavir simultáneamente con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Sedantes/hipnóticos

Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam oral y parenteral. El ritonavir en combinación con clorazepato, diazepam, estazolam y flurazepam puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos últimos, y por lo tanto esta combinación está contraindicada.

El midazolam se metaboliza intensamente por la enzima CYP3A4. La administración simultánea con ritonavir puede provocar un aumento significativo de la concentración de benzodiazepina. No se han estudiado las interacciones del ritonavir con benzodiazepinas al administrarlas simultáneamente. Según datos de otros inhibidores de CYP3A4, se espera que las concentraciones plasmáticas de benzodiazepinas sean considerablemente más altas si se administra midazolam oral. Por lo tanto, no se debe combinar ritonavir con midazolam oral, y también se debe tener precaución al administrar ritonavir simultáneamente con midazolam parenteral.

Según datos obtenidos tras la administración simultánea de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa, se puede suponer una posible elevación de la concentración plasmática de midazolam de 3 a 4 veces. Si es necesario administrar ritonavir simultáneamente con midazolam parenteral, este tratamiento debe realizarse en una unidad de cuidados intensivos o en otro centro similar donde se garantice un monitoreo clínico cuidadoso y la atención médica adecuada en caso de insuficiencia respiratoria y/o estado sedativo prolongado. Se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis.

Triazolam. La administración simultánea de 4 dosis de ritonavir de 200 mg y triazolam 0,125 mg en dosis única puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de este último (AUC ↑ > 20 veces, Cmax ↑ 87 %), por lo tanto, esta administración está contraindicada.

Meperidina (metabolito – normeperidina). Debido al riesgo de aumento de la concentración del metabolito (AUC de normeperidina ↑ 47 %, Cmax ↑ 87 %), que tiene actividad analgésica y estimulante del SNC, la administración simultánea de una dosis única oral de 50 mg de meperidina con ritonavir en dosis de 500 mg dos veces al día está contraindicada. Las concentraciones elevadas de normeperidina aumentan el riesgo de reacciones adversas del sistema nervioso central (por ejemplo, convulsiones).

Alprazolam. El ritonavir inhibe el metabolismo de alprazolam (AUC ↑ 2,5 veces). El efecto inhibitorio del ritonavir, administrado en dosis de 500 mg dos veces al día, desaparece tras 10 días de administración (AUC ↓ 12 %, Cmax ↓ 16 %). Se debe tener precaución durante los primeros días de administración simultánea de alprazolam con ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral, antes de que comience el metabolismo de alprazolam.

Buspirona. El ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de buspirona. Al administrar ritonavir simultáneamente con buspirona, es necesario un control cuidadoso de los efectos terapéuticos y reacciones adversas.

Hipnóticos

Zolpidem. Se debe administrar con precaución la combinación de 5 mg de zolpidem y 4 dosis de 200 mg de ritonavir y controlar cuidadosamente al paciente por efectos sedativos excesivos (AUC ↑ 28 %, Cmax ↑ 22 %).

Dejar de fumar

Bupropión. El bupropión se metaboliza principalmente por CYP2B6. La administración simultánea de 150 mg de bupropión y 100 mg o 600 mg de ritonavir dos veces al día disminuye los niveles de este último (AUC ↓ 22 % o 66 % respectivamente, Cmax ↓ 21 % o 62 % respectivamente). Se considera que este efecto se debe al metabolismo del bupropión. Sin embargo, dado que el ritonavir ha demostrado inhibir CYP2B6 in vitro, no se debe exceder la dosis recomendada de bupropión. No se observó una interacción significativa con bupropión tras la administración breve (a diferencia de la prolongada) de dosis bajas de ritonavir (200 mg dos veces al día durante dos días). Según esta observación, se puede suponer que la disminución de las concentraciones de bupropión comienza varios días tras el inicio de la administración de ritonavir.

Esteroides

Propionato de fluticasona (por inhalación, intranasal o por inyección), budesonida, triamcinolona. Se ha observado acción sistémica de corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (durante los estudios se observó una disminución del 86 % en el nivel de cortisol en plasma), en pacientes que recibían ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día y propionato de fluticasona inhalado o intranasal en dosis de 200 µg una vez al día (AUC ↑ 350 veces, Cmax ↑ 25 veces). Un efecto similar también puede ocurrir con otros corticosteroides que se metabolizan por la enzima CYP3A, por ejemplo, budesonida. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de un glucocorticoide y ritonavir como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de acción sistémica de los corticosteroides. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de glucocorticoide, asegurando un control cuidadoso de la acción local y sistémica del glucocorticoide o cambiar a un glucocorticoide que no sea sustrato de CYP3A4 (por ejemplo, beclometasona). Además, al suspender el glucocorticoide, es necesario reducir gradualmente la dosis durante un período prolongado.

Dexametasona. El ritonavir como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A y, como resultado, aumenta las concentraciones plasmáticas de dexametasona. Al administrar ritonavir simultáneamente con dexametasona, es necesario un control cuidadoso de los efectos terapéuticos y reacciones adversas.

Prednisolona. Al administrar simultáneamente 200 mg de ritonavir dos veces al día con prednisolona en dosis de 20 mg, es necesario un control cuidadoso de los efectos terapéuticos y reacciones adversas. AUC del metabolito de prednisolona aumenta en un 37 % y 28 % a los 4 y 14 días de administración de ritonavir respectivamente.

Terapia sustitutiva hormonal tiroidea.

Levotiroxina. Se han reportado interacciones entre medicamentos que contienen ritonavir y levotiroxina. A los pacientes que reciben levotiroxina se debe controlar el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) al menos durante un mes tras el inicio y/o finalización del tratamiento con ritonavir.

Al administrar ritonavir simultáneamente con otros medicamentos, es necesario consultar el prospecto de estos últimos.

Durante la terapia combinada con ritonavir y disopiramida, mexiletina o nefazodona, se han reportado reacciones adversas cardiovasculares y del SNC. No se puede descartar la posibilidad de interacción medicamentosa.

Dado que el ritonavir se une bien a las proteínas, se debe considerar la posibilidad de un aumento del efecto terapéutico y tóxico debido al desplazamiento de otros medicamentos del enlace proteico.

Ritonavir administrado como potenciador farmacocinético

La información importante sobre la interacción de medicamentos con ritonavir administrado como potenciador farmacocinético se encuentra en el prospecto del inhibidor de la proteasa que se administra simultáneamente.

Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores H2. Los inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores H2 (por ejemplo, omeprazol o ranitidina) pueden disminuir la concentración del inhibidor de la proteasa coadministrado. Para obtener información detallada sobre el impacto de la administración simultánea de agentes que reducen la acidez, se debe consultar el prospecto del inhibidor de la proteasa. Según estudios de interacción medicamentosa con inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), la administración simultánea de omeprazol o ranitidina modificó ligeramente la eficacia de ritonavir administrado como potenciador farmacocinético, a pesar de cambios menores en la acción del fármaco (aproximadamente 6–18 %).

Características de uso.

Ritonavir no es un medicamento directamente contra el VIH-1 ni el SIDA. En pacientes que reciben ritonavir u otra terapia antirretroviral, pueden continuar desarrollándose infecciones causadas por microorganismos oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH-1.

Aunque se ha demostrado que la supresión viral eficaz mediante terapia antirretroviral reduce significativamente el riesgo de transmisión de la infección por vía sexual, no puede excluirse un riesgo residual. Es necesario adoptar medidas preventivas de acuerdo con las directrices de las autoridades nacionales competentes para evitar la transmisión de la infección.

Antes de prescribir el medicamento, se debe evaluar la resistencia viral individual y la historia clínica del paciente.

Se debe advertir a los pacientes que la terapia antirretroviral no previene el riesgo de transmisión del VIH a través de la sangre ni durante relaciones sexuales, por lo que deben adoptarse medidas preventivas.

Actualmente, no hay suficientes datos para recomendar el medicamento en una dosis específica a pacientes que no han sido previamente tratados con medicamentos antirretrovirales.

No se ha evaluado clínicamente el uso combinado de Atazoru-R con ritonavir en dosis superiores a 100 mg una vez al día. No se recomienda aumentar la dosis de ritonavir en combinación con este medicamento. Dosis más altas de ritonavir pueden alterar el perfil de seguridad (por ejemplo, provocar cardiotoxicidad, hiperbilirrubinemia).

Solo cuando atazanavir con ritonavir se administra junto con efavirenz, puede considerarse aumentar la dosis de ritonavir hasta 200 mg una vez al día.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Enfermedad hepática.

En pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada, aumenta significativamente el riesgo de reacciones adversas graves y potencialmente mortales relacionadas con el hígado. Al administrar terapia antirretroviral combinada a pacientes con hepatitis B o C, se debe consultar las instrucciones correspondientes para uso médico de estos medicamentos.

En pacientes con alteraciones preexistentes de la función hepática, incluyendo hepatitis crónica activa, puede aumentar la frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada. Dichos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente según la práctica estándar. Si aparecen síntomas de empeoramiento de la enfermedad hepática, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Enfermedad renal.

Dado que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, es poco probable una reducción del aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal.

Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteración de la función renal, aumento de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica.

Insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de dosis. Sin embargo, no se recomienda la combinación de atazanavir/ritonavir en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Alargamiento del intervalo QT.

Atazanavir ha provocado un alargamiento asintomático leve del intervalo QT en estudios clínicos.

Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente con medicamentos que alarguen el intervalo QT (como atenolol, diltiazem, verapamilo). Atazanavir debe usarse con precaución en pacientes con problemas preexistentes de conducción cardíaca (bloqueo auriculoventricular de segundo grado o bloqueo de rama del haz de His), y solo cuando el beneficio supere el riesgo.

Alargamiento del intervalo PR.

Ritonavir ha provocado un alargamiento asintomático leve del intervalo PR en varios voluntarios adultos sanos. Se han notificado casos aislados de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca o alteraciones de la conducción, o en pacientes que reciben medicamentos conocidos por alargar el intervalo PR, cuando se administran conjuntamente con ritonavir. El medicamento debe usarse con precaución en tales pacientes.

Pacientes con diarrea crónica o malabsorción.

Ante el desarrollo de diarrea, se recomienda una evaluación adicional. La frecuencia relativamente alta de diarrea durante el tratamiento con ritonavir puede afectar el nivel de absorción y la eficacia (debido a la falta de adherencia al régimen terapéutico) de ritonavir u otros medicamentos concomitantes. Vómitos incontrolables y/o diarrea grave provocados por ritonavir también pueden afectar la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, se recomienda un control regular de la función renal.

Hemofilia.

En pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa, se han observado hemorragias, incluyendo equimosis cutáneas espontáneas y hemartrosis. Algunos de estos pacientes requirieron la administración de factor VIII. En más de la mitad de los pacientes, el tratamiento con inhibidores de la proteasa continuó o se reinició tras una interrupción. Se sospecha una relación causal entre el tratamiento y las hemorragias, aunque el mecanismo de acción de los inhibidores de la proteasa no está aclarado. Los pacientes con hemofilia deben ser advertidos sobre la posibilidad de estas complicaciones.

Masa corporal y parámetros metabólicos.

Durante la terapia antirretroviral puede ocurrir un aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. En cuanto a los lípidos, hay evidencia de que en algunos casos esto es un resultado del tratamiento, aunque no hay pruebas convincentes que relacionen el aumento de masa corporal con un tratamiento específico. El control de los niveles de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las normas establecidas para el tratamiento de la infección por VIH. Las alteraciones de los lípidos deben tratarse según la práctica clínica.

Estudios han demostrado que atazanavir/ritonavir provoca dislipidemia en menor grado que los medicamentos comparadores.

Diabetes mellitus e hiperglucemia.

Se han notificado casos de diabetes mellitus recién diagnosticada, hiperglucemia y empeoramiento de diabetes preexistente durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa. En algunos casos, la hiperglucemia fue grave y estuvo asociada con cetoacidosis. Muchos de estos pacientes tenían condiciones predisponentes que requerían terapia medicamentosa relacionada con el desarrollo de diabetes o hiperglucemia. Es necesario monitorear los niveles de glucosa en sangre.

Lipodistrofia.

La terapia antirretroviral combinada se asocia con redistribución del tejido adiposo asociada al VIH (lipodistrofia). Las consecuencias a largo plazo de este fenómeno actualmente son desconocidas, y su mecanismo no está aclarado. Se sospecha una relación entre lipomatosis visceral y el uso de inhibidores de la proteasa, y entre lipodistrofia y el uso de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI). El riesgo aumentado de lipodistrofia se asocia con factores individuales, como la edad avanzada, y factores medicamentosos, como la duración prolongada de la terapia antirretroviral y los trastornos metabólicos asociados. Durante el examen clínico, se debe prestar atención a signos de redistribución grasa. También se deben considerar los niveles séricos de lípidos y glucosa en ayunas. Los trastornos del metabolismo lipídico deben tratarse con medicamentos adecuados.

Pancreatitis.

Debe considerarse la posibilidad de pancreatitis ante síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o cambios en los parámetros de laboratorio (aumento de lipasa o amilasa en suero). Los pacientes con estos signos o síntomas deben ser evaluados, y si se diagnostica pancreatitis, debe suspenderse la terapia con ritonavir.

Hiperbilirrubinemia.

En pacientes que recibieron atazanavir, se han observado casos de aumento reversible del nivel de bilirrubina indirecta (libre), relacionado con la inhibición de la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT). Debe tenerse en cuenta que el aumento de la actividad de las transaminasas, observado junto con el aumento de bilirrubina en pacientes que recibieron atazanavir, puede deberse a otras enfermedades que también cursan con hiperbilirrubinemia. Si la ictericia o el amarilleo de la esclerótica son indeseables para el paciente, puede considerarse una terapia antirretroviral alternativa. No se recomienda reducir la dosis del medicamento, ya que esto podría provocar pérdida del efecto terapéutico o desarrollo de resistencia. El uso de indinavir puede provocar hiperbilirrubinemia no conjugada debido a la inhibición de la UGT. La combinación de atazanavir e indinavir no ha sido estudiada, por lo tanto no se recomienda su uso.

Inhibidores de la fosfodiesterasa (FDE-5).

Se debe tener especial precaución al prescribir sildenafil, tadalafil o vardenafil para tratar la disfunción eréctil en pacientes que reciben ritonavir. Se considera que la administración concomitante de ritonavir con estos medicamentos aumenta significativamente su concentración y puede provocar reacciones adversas, como hipotensión arterial y erección prolongada. La administración concomitante de sildenafil y ritonavir está contraindicada en la hipertensión arterial pulmonar. La administración concomitante de avanafil o vardenafil con ritonavir está contraindicada.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

El metabolismo de los inhibidores de la reductasa (simvastatina y lovastatina) depende principalmente del isoenzima CYP3A, por lo tanto, debido al riesgo aumentado de miopatía hasta rabdomiólisis, no se recomienda la administración concomitante de ritonavir con simvastatina o lovastatina. También debe tenerse precaución o considerarse la posibilidad de reducir la dosis si el tratamiento con ritonavir se realiza simultáneamente con atorvastatina, que es metabolizada en menor grado por CYP3A. La eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, pero durante la administración concomitante con ritonavir se ha notificado un aumento en la exposición a rosuvastatina. El mecanismo de esta interacción no está aclarado, pero hipotéticamente podría deberse a la inhibición de un transportador. En caso de administración concomitante con ritonavir, se deben prescribir dosis más bajas de atorvastatina y rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de CYP3A, por lo tanto no se esperan interacciones significativas con ritonavir. Si es necesario tratar con inhibidores de la reductasa, se recomienda elegir pravastatina o fluvastatina.

Colchicina.

Se han registrado interacciones medicamentosas con consecuencias potencialmente mortales y con resultado letal en pacientes que recibieron colchicina y ritonavir.

Digoxina.

Ritonavir debe administrarse con especial precaución a pacientes que toman digoxina, ya que se considera que la administración concomitante de ambos medicamentos probablemente aumenta la concentración de digoxina. Con el tiempo, la concentración elevada de digoxina disminuye. A los pacientes que ya toman digoxina, se recomienda reducir la dosis de digoxina a la mitad de la dosis habitual durante el tratamiento con ritonavir y mantener una vigilancia médica cuidadosa durante varias semanas tras iniciar la administración conjunta de ritonavir y digoxina. A los pacientes que ya toman ritonavir, se recomienda iniciar la digoxina de forma más gradual de lo habitual. Además, las concentraciones de digoxina deben monitorearse más cuidadosamente de lo habitual, con ajuste oportuno de la dosis si es necesario, considerando los datos clínicos, los parámetros electrocardiográficos y el nivel de digoxina.

Etinilestradiol. Al usar métodos de barrera u otros métodos anticonceptivos no hormonales, debe considerarse que la administración de ritonavir en dosis terapéuticas o más bajas junto con anticonceptivos que contienen estradiol puede debilitar su efecto y alterar el perfil de sangrado uterino.

Glucocorticoides. No se recomienda la administración concomitante de ritonavir con fluticasona u otros corticosteroides metabolizados por el sistema enzimático CYP3A4, excepto cuando el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de efectos sistémicos de los corticosteroides, incluyendo el síndrome de Cushing y supresión adrenal.

Trasodona. Ritonavir debe administrarse con especial precaución a pacientes que reciben trasodona. Trasodona es un sustrato de CYP3A4, por lo tanto se considera que la administración concomitante de ritonavir aumenta las concentraciones de trasodona. Durante un estudio de interacción con dosis únicas de ambos medicamentos en voluntarios sanos, se observaron reacciones adversas como náuseas, mareo, hipotensión arterial y síncope.

Rivaroxabán. No se recomienda el uso de ritonavir en pacientes que reciben rivaroxabán debido al riesgo de sangrado aumentado.

Riociguat. No se recomienda la administración concomitante de ritonavir debido al posible aumento de la concentración de riociguat.

Vorapaxar. No se recomienda la administración concomitante de ritonavir debido al posible aumento de la concentración de vorapaxar.

Delamanida. La administración concomitante de delamanida con otro potente inhibidor de CYP3A (ritonavir) puede aumentar la cantidad de metabolitos de delamanida, asociada con la prolongación del intervalo QT corregido. Por lo tanto, si la administración concomitante de delamanida con ritonavir es necesaria, se recomienda realizar un monitoreo electrocardiográfico muy frecuente durante todo el período de tratamiento con delamanida.

Sacquinavir. No debe excederse la dosis de ritonavir de 100 mg dos veces al día. Se ha demostrado que el aumento de la dosis de ritonavir incrementa la frecuencia de reacciones adversas. La administración concomitante de sacquinavir y ritonavir ha provocado efectos adversos graves, principalmente cetoacidosis diabética y alteración de la función hepática, especialmente en pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes. No debe administrarse sacquinavir/ritonavir junto con rifampicina debido al riesgo de hepatotoxicidad grave (que se manifiesta con aumento de transaminasas hepáticas) cuando se toman los tres medicamentos simultáneamente.

Tipranavir. Con la administración de tipranavir en combinación con 200 mg de ritonavir se han notificado casos de hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo varios casos fatales. Se requiere especial atención en pacientes con coinfección por hepatitis B o C crónica, ya que el riesgo de hepatotoxicidad es significativamente mayor.

Debe usarse una dosis de ritonavir inferior a 200 mg dos veces al día, ya que dosis más altas pueden afectar el perfil de seguridad de esta combinación.

Fosamprenavir. No se ha evaluado clínicamente la administración combinada de fosamprenavir con ritonavir en dosis superiores a 100 mg dos veces al día. No se recomienda aumentar la dosis de ritonavir, ya que podría afectar el perfil de seguridad de esta combinación.

Insuficiencia hepática. Atazanavir se metaboliza principalmente en el hígado, por lo tanto debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática debido al posible aumento de su concentración.

No hay datos sobre la seguridad y eficacia de atazanavir en pacientes con enfermedades hepáticas graves. En pacientes infectados con virus de la hepatitis B y/o C, se observó con mayor frecuencia aumento de la actividad de transaminasas, pero el aumento de bilirrubina y la frecuencia de hepatitis no difirieron de los pacientes sin esta infección concomitante.

En pacientes con hepatitis B o C crónica, la terapia antirretroviral combinada aumenta el riesgo de lesión hepática grave potencialmente mortal. En pacientes con enfermedades hepáticas, incluyendo hepatitis crónica activa, las alteraciones de la función hepática ocurren con mayor frecuencia durante la terapia antirretroviral combinada, por lo tanto requieren observación médica cuidadosa. Si se detecta empeoramiento de la función hepática, debe suspenderse temporalmente o interrumpirse el tratamiento antiviral.

Enfermedad de cálculos biliares.

Con el uso de atazanavir se han notificado casos de enfermedad de cálculos biliares. Algunos pacientes requirieron hospitalización para tratamiento adecuado, y algunos presentaron complicaciones. Si los signos de enfermedad de cálculos biliares no desaparecen, debe suspenderse temporal o permanentemente el tratamiento con atazanavir.

Nefrolitiasis.

Con el uso de atazanavir se han notificado casos de nefrolitiasis. Algunos pacientes requirieron hospitalización para tratamiento adecuado, y algunos presentaron complicaciones. En algunos casos, la nefrolitiasis estuvo asociada con insuficiencia renal aguda o crónica. Si aparecen signos o síntomas de nefrolitiasis, puede considerarse una interrupción temporal o la suspensión del tratamiento.

Síndrome de reactivación inmune.

En pacientes infectados con VIH con inmunodeficiencia grave que reciben terapia antirretroviral combinada (TARV), puede ocurrir una reacción inflamatoria a microorganismos oportunistas asintomáticos o residuales, y a estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TARV. Ejemplos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios, y si es necesario, debe iniciarse tratamiento adecuado.

También se han notificado enfermedades autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves) durante la recuperación inmune; sin embargo, el momento de aparición de estas reacciones adversas puede variar, y pueden manifestarse meses después del inicio del tratamiento.

Necrosis ósea.

Aunque la etiología de esta enfermedad es multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodeficiencia grave, índice de masa corporal alto), se han presentado casos de necrosis ósea, particularmente en pacientes con VIH en etapas avanzadas y/o con terapia prolongada con medicamentos antirretrovirales combinados. Si el paciente experimenta dolor articular, rigidez o dificultad para moverse, se recomienda consultar a un médico.

Erupciones cutáneas y síndromes asociados.

Erupciones maculopapulares, generalmente de grado leve o moderado, pueden observarse durante las primeras 3 semanas de tratamiento con atazanavir.

Con el uso de atazanavir pueden presentarse síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, erupciones medicamentosas con eosinofilia, reacciones cutáneas tóxicas (DRESS) y síntomas sistémicos. Los pacientes deben ser informados sobre los posibles signos y síntomas y se les debe recomendar observar cuidadosamente cualquier reacción cutánea. El uso de atazanavir debe suspenderse si se desarrolla una erupción grave.

La mejor manera de controlar el desarrollo de estos eventos es el diagnóstico temprano y la suspensión inmediata del medicamento sospechoso. Si un paciente desarrolla síndrome de Stevens-Johnson o DRESS, no debe volver a usarse atazanavir.

Enfermedad renal crónica.

Se han notificado casos de enfermedad renal crónica en pacientes infectados con VIH que recibieron atazanavir con o sin ritonavir durante la vigilancia poscomercialización. Un gran estudio observacional mostró una asociación entre el aumento de la frecuencia de enfermedad renal crónica y el efecto combinado de un régimen que incluye atazanavir/ritonavir en pacientes infectados con VIH con una velocidad de filtración glomerular estimada normal al inicio. Esta asociación se observó independientemente del efecto de tenofovir disoproxil. Se debe mantener un control regular de la función renal durante todo el tratamiento (ver sección «Contraindicaciones»).

Interacción con otros medicamentos.

La combinación de atazanavir con atorvastatina no se recomienda.

No se recomienda la administración concomitante de atazanavir con nevirapina o efavirenz.

Si es necesaria la combinación de atazanavir con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, las dosis de atazanavir y ritonavir deben aumentarse a 400 mg y 200 mg respectivamente, en combinación con efavirenz. El tratamiento debe realizarse bajo estricta supervisión médica.

Atazanavir se metaboliza principalmente por CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de atazanavir con medicamentos que inhiban CYP3A4.

Con especial precaución deben administrarse los inhibidores de FDE-5 (sildenafil, tadalafil y vardenafil) para tratar disfunción eréctil; a estos pacientes se les debe prescribir atazanavir y ritonavir en dosis bajas. La administración concomitante de atazanavir con estos medicamentos puede provocar un aumento significativo en la concentración de los inhibidores de FDE-5 y potenciar reacciones adversas como hipotensión arterial, trastornos visuales y priapismo.

No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con atazanavir/ritonavir, a menos que el beneficio del tratamiento con voriconazol supere el riesgo.

En la mayoría de los pacientes no se espera una reducción de la exposición a atazanavir ni a voriconazol. En un pequeño número de pacientes con alelo funcional CYP2C19, la exposición a voriconazol puede aumentar significativamente.

No se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir con fluticasona u otros glucocorticosteroides metabolizados por CYP3A4, a menos que el beneficio potencial del tratamiento con corticosteroides sistémicos supere el riesgo de efectos adversos, incluyendo el síndrome de Cushing y supresión de la función suprarrenal.

La administración concomitante de salmeterol con atazanavir/ritonavir aumenta el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares relacionadas con salmeterol. La combinación de salmeterol y Atazoru-R no se recomienda.

La absorción de atazanavir puede disminuir cuando el pH gástrico aumenta por cualquier causa.

No se recomienda la combinación de atazanavir con inhibidores de la bomba de protones.

Si la combinación de atazanavir con inhibidores de la bomba de protones es necesaria, se recomienda supervisión médica y aumento de la dosis de atazanavir a 400 mg y de ritonavir a 100 mg; las dosis de los inhibidores de la bomba de protones no deben exceder las dosis correspondientes de omeprazol 20 mg.

No se ha estudiado la administración concomitante de atazanavir/ritonavir con anticonceptivos orales hormonales que contienen progestágenos (excepto norgestimato). Por lo tanto, esta combinación no se recomienda.

Efecto sobre los parámetros de laboratorio.

El tratamiento de pacientes con resistencia a múltiples inhibidores de proteasa (IP) es ineficaz (≥ 4 mutaciones de IP).

Entre las alteraciones más comunes detectadas en los parámetros de laboratorio en pacientes que recibieron tratamiento que incluía atazanavir junto con uno o más inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) se incluyen: aumento de bilirrubina, aumento de amilasa, creatincinasa, alanina aminotransferasa/transaminasa glutámica pirúvica sérica, disminución del número de leucocitos neutrófilos, aumento de aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámica oxalacética sérica y aumento de lipasa.

Lactosa.

El medicamento no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se han realizado estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas. Atazanavir debe usarse durante el embarazo solo si es absolutamente necesario. Estudios en animales han demostrado efectos tóxicos sobre la función reproductiva. Atazoru-R debe usarse durante el embarazo solo cuando el beneficio potencial supere el riesgo posible. En un estudio, se observó hiperbilirrubinemia grado 3 y 4 en el 30 % de las mujeres que recibieron atazanavir/ritonavir en dosis de 300/100 mg y en el 62 % de las mujeres que recibieron atazanavir/ritonavir en dosis de 400/100 mg. Durante el estudio no se notificaron casos de acidosis láctica. No se sabe si Atazoru-R administrado durante el embarazo intensificará la hiperbilirrubinemia fisiológica y provocará encefalopatía por bilirrubina en recién nacidos y lactantes. Durante el período periparto se requiere monitoreo adicional.

Periodo de lactancia

Atazanavir puede excretarse en la leche materna. Las mujeres infectadas con VIH deben evitar la lactancia debido al riesgo de infección del lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Dado que la somnolencia y el mareo son reacciones adversas conocidas del medicamento, esto debe tenerse en cuenta al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La prescripción del medicamento Atazor-R debe realizarse por un médico con experiencia suficiente en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosis

La dosis recomendada del medicamento es un comprimido una vez al día por vía oral durante las comidas.

La dosis oral recomendada de atazanavir/ritonavir depende del historial de tratamiento del paciente y del uso de medicamentos concomitantes.

Se recomienda ajustar la dosis cuando se administre simultáneamente con antagonistas de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones.

La dosis de antagonista de los receptores H2 no debe exceder la dosis equivalente a famotidina 40 mg dos veces al día. El atazanavir/ritonavir debe administrarse simultáneamente y/o al menos 10 horas después de la administración del antagonista de los receptores H2. Las dosis de los inhibidores de la bomba de protones no deben exceder la dosis equivalente a omeprazol 20 mg al día, y deben administrarse 12 horas antes de la toma de atazanavir/ritonavir.

No se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir con efavirenz en pacientes previamente tratados.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración de la función renal.

Atazor-R no se recomienda en pacientes sometidos a hemodiálisis. Antes de administrar ritonavir a pacientes con insuficiencia renal, el médico debe consultar la información sobre dosificación incluida en el prospecto del inhibidor de proteasas que se administre conjuntamente con ritonavir.

Pacientes con alteración de la función hepática.

No se ha estudiado la administración de atazanavir con ritonavir en pacientes con alteración de la función hepática. Atazanavir con ritonavir debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve. No debe administrarse atazanavir con ritonavir en pacientes con alteración hepática moderada o grave.

Pacientes de edad avanzada.

Debe tenerse especial precaución y realizar un monitoreo cuidadoso al prescribir el medicamento a pacientes de edad avanzada, debido a la mayor frecuencia de alteraciones en la función hepática, renal y cardiovascular, así como a la posible presencia de enfermedades concomitantes o interacciones medicamentosas.

Embarazo y período posparto

Semestres II y III del embarazo

Atazanavir con ritonavir puede no proporcionar una exposición adecuada de atazanavir, especialmente si la actividad de atazanavir o de todo el régimen de tratamiento puede verse comprometida por resistencia a los medicamentos. Debido a la limitada cantidad de datos disponibles y a las diferencias entre pacientes durante el embarazo, puede considerarse el monitoreo terapéutico de medicamentos (MTM).

Existe un posible riesgo de disminución adicional de la exposición a atazanavir si este se administra con medicamentos que se sabe reducen su exposición (por ejemplo, tenofovir disoproxil fumarato o antagonistas de los receptores H2).

• Si es necesario el uso de tenofovir disoproxil fumarato o antagonistas de los receptores H2, debe considerarse el aumento de la dosis de atazanavir 400 mg con ritonavir 100 mg con MTM.
• No se recomienda prescribir atazanavir con ritonavir a mujeres embarazadas que reciban tanto tenofovir disoproxil fumarato como antagonistas de los receptores H2.

Período posparto

Tras la posible reducción del efecto de atazanavir durante los semestres II y III del embarazo, este efecto puede aumentar durante los primeros 2 meses posteriores al parto. Por lo tanto, es necesario un control cuidadoso de las pacientes posparto respecto a reacciones adversas.

• Durante este período, las pacientes posparto deben seguir las mismas recomendaciones de dosis que los pacientes no embarazadas, incluidas las recomendaciones sobre la administración concomitante de medicamentos que se sabe afectan la exposición a atazanavir.

Vía de administración

Atazor-R se recomienda para administración oral durante las comidas.

Pacientes pediátricos

El medicamento no debe administrarse a niños.

Sobredosis.

La experiencia con sobredosis aguda de atazanavir en humanos es limitada. Dosis únicas de hasta 1200 mg fueron toleradas por voluntarios sanos sin efectos adversos sintomáticos. En dosis elevadas que conduzcan a un alto grado de exposición al fármaco, puede observarse ictericia debida a hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) (sin cambios correspondientes en los análisis de función hepática) o prolongación del intervalo PR.

La experiencia con sobredosis aguda de ritonavir en humanos es muy limitada. Durante estudios clínicos, un paciente tomó 1500 mg de ritonavir al día durante dos días, tras lo cual informó de parestesia que cesó tras reducir la dosis. Se ha notificado un caso de insuficiencia renal con eosinofilia.

Los signos de toxicidad observados en animales (ratones y ratas) incluyeron disminución de la actividad, ataxia, disnea y temblor.

Tratamiento

En caso de sobredosis del medicamento, deben tomarse las siguientes medidas: control de los parámetros fisiológicos vitales y del ECG, lavado gástrico, provocación del vómito para eliminar el medicamento no absorbido, administración de carbón activado y observación del estado general del paciente. Dado que el atazanavir se metaboliza intensamente en el hígado y se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, la diálisis es ineficaz para eliminar el fármaco del organismo.

No existe antídoto específico para la sobredosis de ritonavir. El tratamiento de la sobredosis debe incluir medidas de soporte generales, que comprendan el monitoreo de las funciones vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a la solubilidad del fármaco y a la posibilidad de eliminación transintestinal, el tratamiento de la sobredosis debe incluir lavado gástrico y administración de carbón activado. Dado que el ritonavir se metaboliza activamente en el hígado y se une intensamente a las proteínas plasmáticas, la diálisis probablemente no será útil para eliminar una cantidad significativa del fármaco.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron ritonavir solo o en combinación con otros medicamentos antirretrovirales fueron trastornos gastrointestinales (incluyendo diarrea, náuseas, vómitos y dolor en la parte superior e inferior del abdomen) y trastornos neurológicos (incluyendo parestesia y parestesia de la mucosa oral), así como fatiga/astenia.

Se han notificado casos de enfermedad renal crónica en pacientes infectados por VIH que recibieron atazanavir con o sin ritonavir durante la vigilancia poscomercialización. Un gran estudio observacional mostró una asociación entre el aumento en la frecuencia de enfermedades renales crónicas y la exposición acumulada a un régimen terapéutico que incluye atazanavir/ritonavir en pacientes infectados por VIH con una tasa de filtración glomerular estimada normal al inicio del tratamiento. Esta asociación se observó independientemente del efecto del tenofovir disoproxil. Se debe mantener un control regular de la función renal en los pacientes durante todo el tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

A continuación se indican las reacciones adversas observadas con el uso de atazanavir y ritonavir, según datos de estudios clínicos y datos poscomercialización. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10 000, < 1/1000) y muy raras (< 1/10 000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Descripción de reacciones adversas individuales

Parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede aumentar el peso corporal, así como los niveles de lípidos y glucosa en sangre.

En pacientes con VIH infectados y con un déficit inmunitario grave, al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV) puede ocurrir una reacción inflamatoria a microorganismos oportunistas asintomáticos o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves); sin embargo, el momento de aparición de estas reacciones adversas puede variar, y pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.

En pacientes que recibieron ritonavir se han notificado casos de pancreatitis, incluyendo en aquellos pacientes en los que se desarrolló hipertigliceridemia. En algunos casos, esto condujo a un desenlace fatal. En pacientes con infección por VIH en evolución, el riesgo de aumento de la concentración de triglicéridos y desarrollo de pancreatitis puede incrementarse.

Se han observado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, en etapas avanzadas de la enfermedad por VIH o con terapia prolongada con combinaciones de medicamentos antirretrovirales. La frecuencia de estos eventos es desconocida.

La terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH se asocia con redistribución de la grasa subcutánea (lipodistrofia), incluyendo pérdida de grasa periférica y subcutánea en la cara, aumento del volumen de grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia de las glándulas mamarias y acumulación de grasa en la parte superior de la espalda y en la región del cuello («joroba de buey»).

La terapia antirretroviral combinada se asocia con alteraciones metabólicas, tales como hipertigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 comprimidos por frasco. Un frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Parcela nº P-1 y P-2, ITBT Park, Fase II, MIDC, Hinjawadi, Pune - 411 057, Maharashtra, India.