ARIXO

INSTRUCCIONES DE USO PARA FINES MÉDICOS DEL MEDICAMENTO ARIVOX

Composición:

principio activo: vortioxetina;

1 tableta recubierta con película contiene 10 mg de vortioxetina (en forma de vortioxetina bromhidrato 12,71 mg);

sustancias auxiliares: manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio (de origen vegetal);

recubrimiento de la tableta: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, óxido-hidróxido de hierro (III) (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales: tabletas amarillas, ovaladas, recubiertas con película, con la inscripción «10» grabada en un lado y superficie lisa en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Antidepresivos. Código ATC N06A X26.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Se considera que el mecanismo de acción de la vortioxetina está relacionado con su actividad multimodal, que combina dos mecanismos farmacológicos: modulación directa de la actividad de receptores e inhibición del transportador de serotonina (5-HT). Los datos preclínicos indican que la vortioxetina es un antagonista de los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D, un agonista parcial de los receptores 5-HT1B, un agonista de los receptores 5-HT1A y un inhibidor del transportador de 5-HT, lo que induce una modulación de la neurotransmisión en múltiples sistemas, incluyendo serotonina, noradrenalina, dopamina, histamina, acetilcolina, GABA y glutamato. Se considera que esta actividad multimodal proporciona efectos antidepresivos y ansiolíticos, así como una mejora de la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria en estudios preclínicos con vortioxetina. Además, los estudios preclínicos indican que la vortioxetina no provoca disfunción sexual. La contribución exacta de cada componente de este mecanismo al perfil farmacodinámico observado sigue siendo incierta, por lo que se requiere especial precaución al extrapolar los datos preclínicos al paciente directamente.

Se han realizado dos estudios clínicos de tomografía por emisión de positrones (PET) utilizando ligandos de receptores 5-HT (11C-MADAM o 11C-DASB) para evaluar cuantitativamente la ocupación de los receptores 5-HT en el cerebro a diferentes niveles de dosis.

Se determinó que la ocupación del transportador de serotonina fue aproximadamente del 50 % con una dosis diaria de vortioxetina de 5 mg, del 65 % con una dosis diaria de 10 mg y superior al 80 % con una dosis diaria de 20 mg.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad del uso de la vortioxetina se han estudiado en varios ensayos clínicos que incluyeron a más de 6700 pacientes, de los cuales más de 3700 participaron en estudios a corto plazo (≤12 semanas) en trastorno depresivo mayor (TDM). Se realizaron 12 estudios doble ciego, controlados con placebo, de 6 u 8 semanas con dosis fijas para evaluar la eficacia a corto plazo de la vortioxetina en pacientes adultos con TDM (incluyendo pacientes de edad avanzada). La eficacia de la vortioxetina se demostró al menos en un grupo de dosis en 9 de los 12 estudios, donde se observó una diferencia de al menos 2 puntos respecto al placebo en las escalas de evaluación de depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) y Hamilton (HAM-D24). Esto se confirmó clínicamente mediante el número de pacientes que respondieron al tratamiento y alcanzaron la remisión, así como la mejora en la escala de Impresión Clínica Global (CGI-I). La eficacia de la vortioxetina aumentó con el incremento de la dosis.

La eficacia de los estudios individuales fue confirmada mediante un metaanálisis (MMRM) del cambio medio en el puntaje total de la escala MADRS durante los 6/8 semanas de estudios controlados con placebo a corto plazo en adultos. Según los resultados del metaanálisis de estos estudios, las diferencias respecto al placebo fueron estadísticamente significativas: -2,3 puntos (p = 0,007); -3,6 puntos (p < 0,001); -4,6 puntos (p < 0,001) con dosis de 5, 10 y 20 mg/día, respectivamente. Con la dosis de 15 mg/día, se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas respecto al placebo según el metaanálisis, aunque la diferencia media respecto al placebo fue de -2,6 puntos. La eficacia de la vortioxetina también se confirma en un análisis agrupado, en el que el porcentaje de respondedores fue de entre el 46 % y el 49 % con vortioxetina frente al 34 % con placebo (p < 0,01; análisis NRI).

Además, la vortioxetina en un rango de dosis de 5-20 mg/día demostró eficacia frente a un amplio espectro de síntomas depresivos (evaluado mediante el cambio en los puntajes de todas las subescalas individuales de la MADRS).

La eficacia de la vortioxetina en dosis de 10 o 20 mg/día también se demostró en un estudio comparativo doble ciego de 12 semanas con dosis variables frente a agomelatina en dosis de 25 o 50 mg/día en pacientes con TDM. La vortioxetina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a la agomelatina en el puntaje total de la escala MADRS, lo que fue clínicamente significativo tanto en el número de pacientes que respondieron al tratamiento y alcanzaron la remisión como en la mejora en la escala CGI-I.

Tratamiento de mantenimiento

La sostenibilidad del efecto antidepresivo durante el tratamiento de mantenimiento se demostró en un estudio de prevención de recaídas. Los pacientes que permanecieron en remisión tras la terapia inicial con vortioxetina en un estudio abierto de 12 semanas fueron aleatorizados a grupos de vortioxetina 5 o 10 mg/día o placebo, y se observaron durante un seguimiento doble ciego de al menos 24 semanas (de 24 a 64 semanas) en cuanto a la aparición de recaídas. La vortioxetina superó al placebo (p = 0,004) en el criterio principal de evaluación: el tiempo hasta la recaída de TDM, con una razón de riesgos de 2; esto significa que el riesgo de recaída fue dos veces mayor en el grupo placebo que en el grupo de vortioxetina.

Pacientes de edad avanzada

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas con dosis fija en pacientes de edad avanzada con depresión (≥65 años, n = 452, 156 de los cuales recibieron tratamiento con vortioxetina), la vortioxetina en dosis de 5 mg/día superó al placebo en la evaluación del puntaje total de las escalas MADRS y HAM-D24. La diferencia entre vortioxetina y placebo fue de 4,7 puntos en la escala MADRS en la semana 8 del tratamiento (análisis MMRM).

Pacientes con depresión grave o alto nivel de síntomas de ansiedad

La eficacia antidepresiva también se demostró en pacientes con depresión grave (≥30 puntos en MADRS) y en pacientes depresivos con alto nivel de síntomas de ansiedad (≥20 puntos en HAM-A) en estudios a corto plazo con adultos (la diferencia media respecto al placebo en la escala MADRS en las semanas 6 y 8 varió entre 2,8 y 7,3 puntos, y entre 3,6 y 7,3 puntos, respectivamente (análisis MMRM)). En un estudio específico realizado con pacientes de edad avanzada, la vortioxetina demostró su eficacia también en este grupo de pacientes. La sostenibilidad del efecto antidepresivo en esta categoría de pacientes también se demostró en un estudio a largo plazo de prevención de recaídas.

El efecto de la vortioxetina en la prueba de sustitución de símbolos numéricos (Digit Symbol Substitution Test, DSST), la evaluación de la calidad de las habilidades funcionales básicas mediante la escala de la Universidad de California en San Diego (UPSA) (indicadores objetivos), así como el puntaje en el cuestionario de evaluación del déficit subjetivo (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) y el puntaje en el cuestionario de evaluación del funcionamiento cognitivo y físico (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (indicadores subjetivos).

La eficacia del uso de la vortioxetina (en dosis de 5-20 mg/día) en pacientes con TDM se estudió en dos estudios a corto plazo controlados con placebo con adultos y en uno con pacientes de edad avanzada.

La vortioxetina tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre el DSST en comparación con el placebo, con Δ = de 1,75 (p = 0,019) a 4,26 (p < 0,0001) en dos estudios con adultos y Δ = 2,79 (p = 0,023) en el estudio con pacientes de edad avanzada. En un metaanálisis (ANCOVA, LOCF) del cambio medio en el número de símbolos correctos del DSST en comparación con el valor basal en los tres estudios, la vortioxetina difirió del placebo (p < 0,05) con una magnitud de efecto estandarizada de 0,35. Tras ajustar por el cambio en el puntaje total de MADRS, el análisis meta de los mismos estudios mostró que la vortioxetina difirió del placebo (p < 0,05) con una magnitud de efecto estandarizada de 0,24.

En un estudio se evaluó el efecto de la vortioxetina sobre la funcionalidad mediante la UPSA. La vortioxetina difirió estadísticamente del placebo con resultados de 8 puntos para vortioxetina frente a 5,1 puntos para placebo (p = 0,0003).

En un estudio, la vortioxetina superó al placebo en indicadores subjetivos medidos mediante el PDQ, con resultados de -14,6 para vortioxetina y -10,5 para placebo (p = 0,002). La vortioxetina no difirió del placebo en indicadores subjetivos medidos mediante el CPFQ, con resultados de -8,1 para vortioxetina frente a -6,9 para placebo (p = 0,086).

Tolerancia y seguridad

La seguridad y tolerancia de la vortioxetina en dosis de 5-20 mg/día se evaluaron en estudios a corto y largo plazo.

La información sobre reacciones adversas se presenta en la sección «Reacciones adversas».

La vortioxetina no aumentó la frecuencia de insomnio ni de somnolencia en comparación con el placebo.

Durante estudios clínicos a corto y largo plazo, controlados con placebo, se evaluaron sistemáticamente posibles síntomas de retirada tras la interrupción brusca del tratamiento con vortioxetina. No se observó diferencia clínicamente significativa entre vortioxetina y placebo en la frecuencia ni en el carácter de los síntomas de retirada, ni tras períodos de tratamiento a corto plazo (6-12 semanas) ni tras períodos a largo plazo (24-64 semanas).

La frecuencia de reacciones adversas relacionadas con disfunción sexual, reportadas espontáneamente, fue baja y similar al placebo tanto en estudios a corto como a largo plazo con vortioxetina. En estudios que utilizaron la Escala de Función Sexual de Arizona (ASEX), la frecuencia de disfunción sexual inducida por el tratamiento (TESD) y el puntaje total en la escala ASEX no difirieron clínicamente del placebo con vortioxetina en dosis de 5-15 mg/día. Con la dosis de 20 mg/día de vortioxetina, se observó un aumento en la frecuencia de disfunción sexual en comparación con el placebo (diferencia de frecuencia del 14,2 %, IC 95 % (1,4; 27)).

El efecto de la vortioxetina sobre la función sexual se evaluó adicionalmente en un estudio comparativo doble ciego de 8 semanas con ajuste flexible de dosis (n = 424) frente a escitalopram, con pacientes que habían recibido ISRS (citalopram, paroxetina o sertralina) durante al menos 6 semanas y presentaban bajo nivel de síntomas depresivos (puntaje basal CGI-S ≤ 3) y TESD inducida por el tratamiento previo con ISRS. La vortioxetina en dosis de 10-20 mg/día mostró un índice de TESD estadísticamente significativamente menor que el escitalopram en dosis de 10-20 mg/día, medido mediante el cambio en la puntuación total del CSFQ-14 (2,2 puntos, p = 0,013) en la semana 8. El número de pacientes respondedores no difirió significativamente en el grupo de vortioxetina (162 (74,7 %)) frente al grupo de escitalopram (137 (66,2 %)) en la semana 8 (OR 1,5; p = 0,057). El efecto antidepresivo se mantuvo en ambos grupos de tratamiento.

Durante estudios clínicos a corto y largo plazo, la vortioxetina, de forma similar al placebo, no afectó el peso corporal, la frecuencia cardíaca ni la presión arterial.

No se observaron cambios clínicamente significativos en los parámetros de función hepática y renal durante los estudios clínicos.

La vortioxetina no mostró ningún efecto clínicamente significativo sobre los parámetros del ECG, incluyendo los intervalos QT, QTc, PR y QRS, en pacientes con trastorno depresivo mayor. En un estudio detallado sobre QTc con voluntarios sanos, no se observó potencial de prolongación del intervalo QTc con dosis de hasta 40 mg/día.

Edad pediátrica

No se han realizado estudios clínicos con pacientes pediátricos; por lo tanto, la seguridad y eficacia de la vortioxetina en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas.

Farmacocinética

Absorción

La vortioxetina se absorbe lentamente pero bien tras la administración oral, alcanzando la concentración máxima en plasma entre 7 y 11 horas. Tras la administración repetida de 5, 10 o 20 mg/día, se observó un valor medio de Cmax de 9-33 ng/ml. La biodisponibilidad absoluta es del 75 %. No se observó efecto del alimento sobre la farmacocinética.

Disposición

El volumen medio de distribución (Vss) es de 2600 l, lo que indica una amplia distribución extravascular.

La vortioxetina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (98-99 %), y la unión probablemente no depende de la concentración plasmática de vortioxetina.

Biotransformación

La vortioxetina se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente mediante oxidación por la isoenzima CYP2D6 y, en menor medida, por las isoenzimas CYP3A4/5 y CYP2C9, seguida de conjugación con ácido glucurónico.

En estudios de interacción medicamentosa no se detectó efecto inhibidor ni inductor de la vortioxetina sobre las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5 (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La vortioxetina es un sustrato y un inhibidor débil de la glucoproteína P (P-gp). El metabolito principal de la vortioxetina es farmacológicamente inactivo.

Eliminación

El periodo medio de eliminación y el aclaramiento oral medio son de 66 horas y 33 l/h, respectivamente. Aproximadamente 2/3 del metabolito inactivo de la vortioxetina se excretan por orina y cerca de 1/3 por heces. Solo una cantidad insignificante de vortioxetina se excreta en heces. La concentración estable en plasma se alcanza aproximadamente tras 2 semanas.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética es lineal e independiente del tiempo en el rango de dosis estudiado (2,5-60 mg/día). De acuerdo con el periodo de semivida, el índice de acumulación es de 5 a 6 basado en el AUC0-24 tras múltiples dosis de 5 a 20 mg/día.

Pacientes de edad avanzada

En voluntarios sanos de edad avanzada (≥65 años, n=20), el efecto de la vortioxetina aumentó en un 27 % (Cmax y AUC) en comparación con voluntarios sanos jóvenes del grupo control (≤45 años) tras múltiples dosis de 10 mg/día. La dosis mínima eficaz de 5 mg/día de vortioxetina debe utilizarse siempre como dosis inicial en pacientes de ≥65 años (ver «Vía de administración y dosis»). Se debe tener precaución al prescribir vortioxetina en dosis superiores a 10 mg/día en pacientes de edad avanzada (ver «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal

Tras una dosis única de 10 mg de vortioxetina, la insuficiencia renal (según la fórmula de Cockcroft-Gault: leve, moderada o grave; n=8 por grupo) provocó un aumento leve en la exposición (hasta un 30 %) en comparación con el grupo control de voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, solo una pequeña fracción de vortioxetina se perdió durante el proceso de diálisis (AUC y Cmax un 13 % y 27 % más bajos; n=8) tras una dosis única de 10 mg de vortioxetina. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética en personas (N=6 por grupo en estudios clínicos sobre insuficiencia hepática grave y N=8 por grupo en estudios sobre insuficiencia hepática leve y moderada) con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (según la clasificación de Child-Pugh, clases A, B o C, respectivamente) fue comparable con la farmacocinética en voluntarios sanos. Los cambios en el AUC fueron menores del 10 % en personas con insuficiencia hepática leve o moderada y un 10 % superiores en personas con insuficiencia hepática grave respecto al grupo control de voluntarios sanos. Los cambios en Cmax fueron menores del 25 % en todos los grupos en comparación con el grupo control de voluntarios sanos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

Metabolizadores pobres de CYP2D6

En metabolizadores pobres de CYP2D6, la concentración plasmática de vortioxetina fue aproximadamente el doble que en metabolizadores extensivos. En presencia de inhibidores potentes de CYP3A4/2C9, el efecto podría potencialmente ser mayor.

En pacientes con metabolismo extremadamente rápido de la isoenzima CYP2D6, la concentración plasmática de vortioxetina con una dosis de 10 mg/día estuvo dentro de los valores obtenidos en metabolizadores extensivos tras dosis de 5 y 10 mg/día.

El ajuste de dosis puede ser necesario, como en todos los pacientes, según la respuesta individual.

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) no selectivos o inhibidores selectivos de MAO-A.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

La vortioxetina se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente mediante oxidación catalizada por CYP2D6, y en menor medida por CYP3A4/5 y CYP2C9.

Efecto de otros medicamentos sobre la acción de la vortioxetina

Inhibidores irreversibles no selectivos de MAO

Debido al riesgo de síndrome serotoninérgico, la vortioxetina está contraindicada en cualquier combinación con inhibidores irreversibles no selectivos de MAO. No se debe iniciar el tratamiento con vortioxetina antes de que hayan transcurrido al menos 14 días desde la interrupción del tratamiento con inhibidores irreversibles no selectivos de MAO. El uso de vortioxetina debe interrumpirse al menos 14 días antes de iniciar el tratamiento con inhibidores irreversibles no selectivos de MAO.

Inhibidor selectivo reversible de MAO-A (moclobemida)

La combinación de vortioxetina con un inhibidor reversible selectivo de MAO-A, como la moclobemida, está contraindicada. Si la combinación es necesaria, se debe añadir el medicamento comenzando con dosis mínimas y garantizando un monitoreo clínico cuidadoso por el síndrome serotoninérgico.

Inhibidor reversible no selectivo de MAO (linezolid)

La combinación de vortioxetina con un inhibidor reversible y no selectivo de MAO, como el antibiótico linezolid, está contraindicada. Si la combinación es necesaria, se debe añadir el medicamento comenzando con dosis mínimas y garantizando un monitoreo clín游戏副本 cuidadoso por el síndrome serotoninérgico.

Inhibidores irreversibles selectivos de MAO-B (selegilina, rasagilina)

A pesar del riesgo más bajo (en comparación con los inhibidores de MAO-A) esperado de síndrome serotoninérgico, la combinación de vortioxetina con inhibidores irreversibles de MAO-B, como selegilina o rasagilina, debe realizarse con precaución. Es necesario un monitoreo cuidadoso del síndrome serotoninérgico durante la administración concomitante.

Medicamentos serotoninérgicos

La administración concomitante con medicamentos serotoninérgicos (por ejemplo, opioides (incluyendo tramadol) y triptanes (incluyendo sumatriptán)) puede provocar el síndrome serotoninérgico.

Hypericum perforatum (hierba de San Juan)

La administración concomitante de antidepresivos con acción serotoninérgica y productos vegetales que contienen Hypericum perforatum puede provocar un aumento en la frecuencia de reacciones adversas, incluyendo el síndrome serotoninérgico.

Medicamentos que reducen el umbral convulsivo

Los antidepresivos con acción serotoninérgica pueden disminuir el umbral de convulsiones. Se recomienda precaución al administrar concomitantemente otros medicamentos que puedan reducir el umbral convulsivo (tales como antidepresivos (TCA, ISRS, ISRN), neurolépticos (fenotiazinas, tioxantenos, butirofenonas), mefloquina, bupropión y tramadol).

ECT (terapia electroconvulsiva)

No existe experiencia clínica sobre la administración concomitante de vortioxetina con ECT, por lo que se recomienda precaución.

Inhibidores de CYP2D6

Cuando se administró junto con bupropión 150 mg (inhibidor potente de CYP2D6) dos veces al día durante 14 días en voluntarios sanos, el efecto de la vortioxetina aumentó 2,3 veces en cuanto al AUC. La administración conjunta provocó con mayor frecuencia un aumento en la frecuencia de efectos adversos cuando se añadió bupropión a la vortioxetina, en comparación con añadir vortioxetina al bupropión. Dependiendo de la sensibilidad individual del paciente, al añadir inhibidores potentes de CYP2D6 (por ejemplo, bupropión, quinidina, fluoxetina, paroxetina) a la terapia, se puede considerar el uso de dosis más bajas de vortioxetina.

Inhibidores de CYP3A4, CYP2C9 e inhibidores de CYP2C19

Cuando se administró conjuntamente vortioxetina tras 6 días de tratamiento con ketoconazol 400 mg/día (inhibidor de CYP3A4/5 y glucoproteína P) o fluconazol 200 mg/día (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5) en voluntarios sanos, se observó un aumento del 1,3 y 1,5 veces, respectivamente, en el AUC de vortioxetina. No se requiere ajuste de dosis.

No se observó efecto del consumo único de omeprazol 40 mg (inhibidor de CYP2C19) sobre la farmacocinética de la vortioxetina administrada de forma prolongada en voluntarios sanos.

Interacción con metabolizadores pobres de CYP2D6

La administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (como itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, conivaptán y muchos inhibidores de la proteasa del VIH) e inhibidores de CYP2C9 (como fluconazol y amiodarona) en metabolizadores pobres de CYP2D6 no ha sido estudiada específicamente, pero se espera que provoque un aumento más marcado del efecto de la vortioxetina en estos pacientes en comparación con el efecto moderado descrito anteriormente. Dependiendo de la respuesta individual del paciente, podría considerarse una dosis más baja de vortioxetina si un inhibidor potente de CYP3A4 o CYP2C9 se administra simultáneamente en metabolizadores pobres de CYP2D6.

Inductores del citocromo P450

Tras la administración única de vortioxetina 20 mg al día 10 después del inicio del tratamiento con rifampicina 600 mg/día (inductor amplio de los isoenzimas CYP) en voluntarios sanos, se observó una reducción del 72 % en el AUC de la vortioxetina. Dependiendo de la respuesta individual del paciente, podría ser necesaria una corrección de la dosis si se añade un inductor amplio del citocromo P450 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína) al tratamiento con vortioxetina.

Alcohol

No se observó efecto sobre la farmacocinética de la vortioxetina o del etanol, ni alteración significativa de la función cognitiva en comparación con placebo tras la administración de vortioxetina en dosis de 20 mg o 40 mg con administración simultánea única de etanol 0,6 g/kg en voluntarios sanos. Sin embargo, como con otros fármacos que actúan sobre el SNC, no se recomienda el uso de vortioxetina en combinación con alcohol.

Ácido acetilsalicílico

No se observó efecto del consumo repetido de ácido acetilsalicílico a una dosis de 150 mg/día sobre la farmacocinética de la vortioxetina en voluntarios sanos.

Efecto de la vortioxetina sobre la acción de otros medicamentos

Anticoagulantes y antiagregantes

No se observó efecto significativo sobre los parámetros de la razón internacional normalizada, protrombina o niveles plasmáticos de varfarina R-/S- en comparación con placebo tras la administración concomitante de vortioxetina con dosis fija de varfarina en voluntarios sanos. Además, no se observó efecto inhibitorio significativo en comparación con placebo sobre la agregación plaquetaria tras la administración concomitante de aspirina 150 mg/día tras la toma de vortioxetina en voluntarios sanos. Sin embargo, debe tenerse precaución al usar vortioxetina en combinación con anticoagulantes orales, antiagregantes o analgésicos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico (AAS) o antiinflamatorios no esteroideos), debido al riesgo potencial de hemorragia por interacciones farmacodinámicas.

Sustratos del citocromo P450

In vitro, la vortioxetina no mostró ningún potencial relevante para inhibir o inducir las isoenzimas del citocromo P450.

No se observó efecto inhibitorio de la vortioxetina sobre las isoenzimas del citocromo P450 CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinilestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropión), CYP2C9 (tolbutamida, S-varfarina), CYP1A2 (cafeína) o CYP2D6 (dextrometorfano) en voluntarios sanos.

No se observaron interacciones farmacodinámicas. No se detectó alteración significativa de la función cognitiva en comparación con placebo tras la administración de vortioxetina simultáneamente con una dosis única de 10 mg de diazepam.

No se observó efecto significativo sobre los niveles de hormonas sexuales en comparación con placebo tras la administración concomitante de vortioxetina con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 30 μg / levonorgestrel 150 μg).

Litio, triptófano

No se observaron cambios clínicamente relevantes tras la administración concomitante de concentraciones estables de litio con vortioxetina en voluntarios sanos. Sin embargo, se han notificado casos de potenciación de efectos al usar antidepresivos con acción serotoninérgica junto con litio o triptófano; por lo tanto, la administración concomitante de vortioxetina con estos medicamentos debe realizarse con precaución.

Interferencia en el análisis de orina para detección de drogas

Se han notificado resultados falsos positivos en ensayos inmunoenzimáticos de orina para detección de metadona en pacientes que tomaban vortioxetina. Se debe tener precaución al interpretar resultados positivos en pruebas de detección de drogas en orina y se debe considerar la confirmación mediante un método analítico alternativo (por ejemplo, métodos cromatográficos).

Características de uso

Uso en la población pediátrica

Vortioxetina no se recomienda para el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años, ya que no se ha establecido su seguridad ni eficacia en este grupo de edad. En estudios clínicos con niños que recibieron otros antidepresivos, se observó con mayor frecuencia comportamiento suicida (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresión, conducta oposicionista, ira) en comparación con pacientes que recibieron placebo.

Suicidio / pensamientos suicidas

La depresión se asocia con un riesgo aumentado de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se alcance una remisión significativa. Dado que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas de tratamiento o más, los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados hasta que se produzca mejoría. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de la recuperación.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de eventos relacionados con el suicidio, o con signos significativos de pensamientos suicidas antes del inicio del tratamiento, tienen un mayor riesgo de pensamientos o intentos suicidas y requieren una supervisión cuidadosa durante el tratamiento. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de antidepresivos en adultos con trastornos psiquiátricos mostró un riesgo aumentado de comportamiento suicida en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.

La supervisión rigurosa de los pacientes, especialmente de aquellos con alto riesgo, debe acompañar el tratamiento, particularmente al inicio de la terapia y tras cambios en la dosis. A los pacientes (y sus cuidadores) se les debe advertir sobre la necesidad de monitorear cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o pensamientos suicidas, o cambios inusuales en el comportamiento, así como sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico si presentan estos síntomas.

Convulsiones

Las convulsiones son un riesgo potencial con el uso de antidepresivos. Por lo tanto, el tratamiento con vortioxetina debe iniciarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con epilepsia inestable. El tratamiento debe interrumpirse en cualquier paciente si se desarrollan ataques o aumenta su frecuencia.

Síndrome serotoninérgico o síndrome neuroléptico maligno

El síndrome serotoninérgico (SS) o el síndrome neuroléptico maligno (SNM), condiciones potencialmente mortales, pueden desarrollarse durante el tratamiento con vortioxetina. El riesgo de desarrollar SS o SNM aumenta con la administración concomitante de agentes serotoninérgicos (incluyendo opioides y triptanes), agentes que afectan el metabolismo de la serotonina (por ejemplo, inhibidores de la MAO), antipsicóticos y otros antagonistas dopaminérgicos. Deben vigilarse cuidadosamente los signos y síntomas de SS o SNM.

Los síntomas del SS incluyen alteraciones del estado mental (como agitación, alucinaciones y coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil e hipertermia), alteraciones neuromusculares (como hiperreflexia, falta de coordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos y diarrea). Si aparecen estos signos, se debe interrumpir inmediatamente el uso de vortioxetina y comenzar un tratamiento sintomático.

Manía / hipomanía

Vortioxetina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de manía/hipomanía y debe suspenderse si se desarrolla una fase maníaca.

Agressión / agitación

Los pacientes que reciben antidepresivos, incluyendo vortioxetina, pueden experimentar sentimientos de agresión, ira, agitación e irritabilidad. Se recomienda una supervisión cuidadosa del estado del paciente y de la enfermedad. A los pacientes (y sus cuidadores) se les debe advertir sobre la necesidad de consultar al médico si aparece o empeora un comportamiento agresivo o agitado.

Sangrado

Como con otros antidepresivos de acción serotoninérgica, incluyendo vortioxetina, pueden ocurrir hemorragias anormales, tales como moretones, púrpura y otros sangrados, incluyendo hemorragia gastrointestinal o ginecológica. Los ISRS/ISRSN pueden aumentar el riesgo de hemorragia posparto, y este riesgo potencialmente podría estar relacionado con vortioxetina (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Se recomienda precaución en pacientes que toman anticoagulantes y/o medicamentos que afectan la función plaquetaria (por ejemplo, antipsicóticos atípicos y fenotiazinas, la mayoría de los antidepresivos tricíclicos, antiinflamatorios no esteroideos, ácido acetilsalicílico), así como en pacientes con tendencia conocida al sangrado o trastornos de la coagulación.

Hiponatremia

Rara vez se han notificado casos de hiponatremia, probablemente debido a una secreción inadecuada de la hormona antidiurética, con el uso de antidepresivos de las clases ISRS e ISRSN. Se debe tener precaución con pacientes en riesgo de hiponatremia, como pacientes de edad avanzada, con cirrosis, o con uso concomitante de medicamentos que causan hiponatremia. En pacientes con hiponatremia sintomática, se recomienda suspender vortioxetina e iniciar la intervención médica adecuada.

Glaucoma

Se ha informado midriasis en asociación con el uso de antidepresivos, incluyendo vortioxetina. Este efecto midriático puede potenciar el estrechamiento del ángulo ocular, lo que puede provocar un aumento de la presión intraocular y glaucoma de ángulo cerrado. Se recomienda precaución al prescribir vortioxetina a pacientes con presión intraocular elevada o personas en riesgo de glaucoma de ángulo cerrado agudo.

Pacientes de edad avanzada

Los datos sobre el uso de vortioxetina en pacientes de edad avanzada con episodios depresivos mayores son limitados. Por lo tanto, se debe tener precaución al tratar pacientes mayores de 65 años con dosis superiores a 10 mg de vortioxetina una vez al día (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Insuficiencia renal o hepática

Dado que los pacientes con alteraciones de la función renal o hepática son vulnerables, y considerando que los datos sobre el uso de vortioxetina en estos subgrupos son limitados, se debe tener precaución al tratar a pacientes con disfunción renal o hepática (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película, esencialmente libre de sodio.

Uso durante el embarazo y la lactancia

Embarazo

La experiencia con el uso de vortioxetina durante el embarazo es limitada.

Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva.

Después de la administración a mujeres en etapas avanzadas del embarazo de medicamentos serotoninérgicos, los recién nacidos pueden presentar síntomas como: dificultad respiratoria, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad térmica, dificultad para alimentarse, vómitos, hipoglucemia, hipertensión, hipotensión, hiperreflexia, temblor, ansiedad, irritabilidad, letargo, llanto persistente, somnolencia y dificultad para dormir. Estos síntomas pueden estar relacionados con un efecto de abstinencia o con una actividad serotoninérgica excesiva. En la mayoría de los casos, estas complicaciones comienzan inmediatamente o poco después del parto (<24 horas).

Los datos epidemiológicos indican que el uso de ISRS durante el embarazo, especialmente en etapas tardías, puede aumentar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido (HPRN). Aunque no se ha estudiado la relación entre HPRN y el tratamiento con vortioxetina, este riesgo potencial no puede descartarse debido al mecanismo de acción (aumento de las concentraciones de serotonina).

Vortioxetina debe usarse solo cuando el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Los datos observacionales indican un riesgo aumentado (menos del doble) de hemorragia posparto tras el uso de ISRS o ISRSN durante el mes previo al parto. Aunque ningún estudio ha investigado la relación entre el tratamiento con vortioxetina y la hemorragia posparto, existe un riesgo potencial debido al mecanismo de acción similar (ver sección «Características de uso»).

Lactancia

Datos preclínicos disponibles muestran la excreción de vortioxetina y sus metabolitos en la leche materna. Se espera que vortioxetina pase a la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el lactante. La decisión de suspender/continuar la lactancia o suspender/continuar el tratamiento con vortioxetina debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Estudios de fertilidad en machos y hembras de animales no mostraron efecto de vortioxetina sobre la fertilidad, la calidad del esperma ni la productividad del apareamiento.

Los informes de casos en humanos que tomaron medicamentos del mismo grupo farmacológico (ISRS) mostraron efectos reversibles sobre la calidad del esperma. Hasta ahora, no se ha observado un efecto sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Arivox no afecta o afecta mínimamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debido a posibles reacciones adversas como mareo, los pacientes deben tener precaución al conducir automóviles o usar maquinaria peligrosa, especialmente al inicio del tratamiento con vortioxetina o al cambiar la dosis.

Vía de administración y dosis

Vía de administración

Arivox se debe administrar por vía oral, con alimentos o sin ellos.

La dosis inicial y de mantenimiento es de 10 mg una vez al día para adultos menores de 65 años.

Según la sensibilidad individual del paciente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de
20 mg de vortioxetina una vez al día, o reducirse hasta un mínimo de 5 mg* de vortioxetina una vez al día.

Tras la remisión de los síntomas depresivos, se recomienda continuar el tratamiento al menos
6 meses para consolidar el efecto antidepresivo.

Finalización del tratamiento

Se puede considerar la posibilidad de reducir gradualmente la dosis para evitar la aparición de síntomas de abstinencia (véase la sección «Reacciones adversas»). Sin embargo, no hay datos suficientes para proporcionar recomendaciones específicas sobre el esquema de reducción de la dosis en pacientes que reciben tratamiento con Arivox.

* Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

La dosis inicial más baja eficaz, de 5 mg* de vortioxetina una vez al día, debe utilizarse siempre en pacientes de 65 años o más. Se recomienda precaución al tratar a pacientes de 65 años o más con dosis superiores a 0 mg de vortioxetina una vez al día, ya que los datos al respecto son limitados (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Inhibidores del citocromo P450

Dependiendo de la respuesta individual del paciente, debe considerarse el uso de dosis más bajas de vortioxetina cuando se añaden inhibidores potentes del CYP2D6 (por ejemplo, bupropión, quinidina, fluoxetina, paroxetina).

Inductores del citocromo P450

Dependiendo de la respuesta individual del paciente, debe considerarse el ajuste de la dosis de vortioxetina cuando se añade un inductor del citocromo P450 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Insuficiencia renal o hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática (véanse las secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Farmacocinética»).

* Utilizar formas farmacéuticas de vortioxetina con la dosificación adecuada.

Niños

La seguridad y eficacia de la vortioxetina para el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas; por tanto, su uso no se recomienda.

Sobredosis

La administración de vortioxetina en estudios clínicos en un rango de dosis de 40 mg a 75 mg provocó un empeoramiento de efectos adversos como náuseas, mareo postural, diarrea, molestias abdominales, prurito generalizado, somnolencia e hiperemia facial. La experiencia poscomercialización se refiere principalmente a sobredosis de vortioxetina hasta 80 mg. En la mayoría de los casos no se notificaron síntomas. Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas y vómitos.

La experiencia con sobredosis de vortioxetina superior a 80 mg es limitada. Tras la ingestión de dosis varias veces superiores al rango terapéutico, se han notificado casos de convulsiones y síndrome serotoninérgico.

El tratamiento debe ser sintomático e incluir un monitoreo adecuado. Se recomienda la observación médica en entornos especializados.

Reacciones adversas

La reacción adversa más frecuente fue náusea. Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y de frecuencia no conocida (no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles). La lista se basa en datos clínicos y poscomercialización.

* Conocido a partir de datos postcomercialización.

Náusea

La náusea como reacción adversa fue generalmente leve o moderada y se observó durante las primeras dos semanas de tratamiento. La reacción fue por lo general transitoria y normalmente no condujo a la interrupción del tratamiento. Las reacciones a nivel del sistema gastrointestinal (incluyendo náuseas) se observaron con mayor frecuencia en mujeres que en hombres.

Pacientes de edad avanzada

En estudios con dosis ≥10 mg de vortioxetina una vez al día, se ha demostrado que la eliminación fue más rápida en pacientes de ≥65 años.

Cuando se administró 20 mg de vortioxetina una vez al día, la frecuencia de náuseas y estreñimiento fue mayor en pacientes de ≥65 años (42 % y 15 %, respectivamente) que en pacientes menores de 65 años (27 % y 4 %, respectivamente) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Disfunción sexual

En estudios clínicos, la disfunción sexual se evaluó mediante la Escala de Experiencia Sexual de Arizona (ASEX). Las dosis de 5 a 15 mg no mostraron diferencias respecto al placebo. Sin embargo, la dosis de 20 mg de vortioxetina se asoció con un aumento de la disfunción sexual (disfunción sexual inducida por el tratamiento) (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»). Durante el período postcomercialización también se notificaron casos de disfunción sexual con dosis de vortioxetina inferiores a 20 mg.

Efecto de clase

Estudios epidemiológicos, principalmente realizados en pacientes de 50 años o más, indican un mayor riesgo de fracturas óseas en pacientes que reciben medicamentos antidepresivos (ISRS o AAT). El mecanismo subyacente a este riesgo es desconocido, y no se sabe si este riesgo también se aplica a la vortioxetina.

Síntomas de retirada

En estudios clínicos se evaluaron regularmente los síntomas de retirada tras la interrupción brusca del tratamiento con vortioxetina. No se observó una diferencia clínicamente relevante respecto al placebo en la frecuencia o el tipo de síntomas de retirada tras el tratamiento con vortioxetina (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»). Durante el período postcomercialización se notificaron casos que describían síntomas de retirada, incluyendo mareos, cefalea, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesias y sensación de descarga eléctrica), trastornos del sueño (incluyendo insomnio), náuseas y/o vómitos, inquietud, irritabilidad, agitación, fatiga y temblores. Estos síntomas pueden aparecer durante la primera semana tras la interrupción del tratamiento con vortioxetina.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de almacenamiento

No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

14 comprimidos por blíster, 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Elpen Pharmaceutical Co. Inc.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Marathonos Avenue 95, Pikermi, 19009, Grecia.