ANIDULAFUNGIN

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ANIDULAFUNGINA

Composición:

Principio activo: anidulafungina;

1 frasco contiene 100 mg de anidulafungina;

Excipientes: fructosa, manitol (E 421), polisorbato 80, ácido láctico,
ácido clorhídrico, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: masa porosa o polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico.
Código ATC J02A X06.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

Anidulafungina es un equinocandina semisintético, un lipopéptido que se sintetiza mediante fermentación de productos de Aspergillus nidulans. Anidulafungina inhibe selectivamente la 1,3-β-D-glucano sintasa, una enzima esencial en la célula fúngica que no está presente en las células de los mamíferos. Como consecuencia, se altera la formación de la 1,3-β-D-glucano, componente fundamental de la pared celular fúngica. Anidulafungina posee actividad fungicida frente a diversas especies del género Candida y actividad en las zonas de crecimiento activo de los hifas del hongo Aspergillus fumigatus.

Actividad in vitro.

Anidulafungina mostró actividad in vitro frente a C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei y C. tropicalis. La relevancia clínica de estos datos se describe más adelante («Eficacia clínica y seguridad»). Las cepas con mutaciones en las regiones de «puntos calientes» del gen diana no respondieron al tratamiento o se clasificaron como infecciones resistentes. En la mayoría de los casos clínicos se utilizó caspofungina. Sin embargo, en experimentos con animales, estas mutaciones confieren resistencia cruzada a los tres equinocandinas, por lo que tales cepas se clasifican como resistentes a los equinocandinas hasta que se disponga de nueva experiencia clínica con anidulafungina.

La actividad in vitro de anidulafungina frente a diferentes especies de Candida no es homogénea. En particular, las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de anidulafungina frente a C. parapsilosis son más altas que frente a otras especies de Candida. El Comité Europeo para la Evaluación de Agentes Antimicrobianos (EUCAST) ha establecido una metodología estandarizada para determinar la sensibilidad de las especies de Candida a anidulafungina, así como los correspondientes valores de corte orientativos.

Concentraciones de corte establecidas por EUCAST

Actividad in vivo.

Tras la administración parenteral, la anidulafungina fue eficaz frente a hongos del género Candida, como se demostró en modelos de ratones y conejos inmunocompetentes e inmunodeprimidos. La administración de anidulafungina aumentó la supervivencia en los animales y redujo la carga fúngica en órganos debida a especies del género Candida, determinada entre 24 y 96 horas tras la última dosis del fármaco.

Eficacia y seguridad clínicas.

Candidemia y otras formas de candidiasis invasiva.

La seguridad y eficacia de la anidulafungina se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado, multicéntrico, internacional, de Fase 3, en pacientes sin neutropenia primaria, que presentaban candidemia, así como en un número limitado de pacientes con candidiasis de tejidos profundos o con enfermedad asociada a formación de abscesos. Se excluyeron específicamente del estudio a pacientes con endocarditis por Candida, osteomielitis o meningitis, así como a aquellos cuya infección estuviera causada por la especie C. krusei. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir bien anidulafungina (dosis de carga intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg por vía intravenosa una vez al día), bien fluconazol (dosis de carga intravenosa de 800 mg seguida de 400 mg por vía intravenosa una vez al día), y estratificados según la puntuación en la escala APACHE II (≤ 20 y > 20) y la presencia o ausencia de neutropenia. El tratamiento se administró durante al menos 14 días y no más de 42 días. A los pacientes de ambos grupos del estudio se les permitió cambiar a fluconazol por vía oral tras al menos 10 días de terapia intravenosa, siempre que pudieran tolerar el fármaco por vía oral, no tuvieran fiebre durante al menos 24 horas y sus últimas hemocultivos fueran negativos para especies de Candida.

Los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio y que previamente al inicio del estudio resultaron positivos para especies de Candida en cultivos obtenidos de sitios habitualmente estériles, se incluyeron en la población modificada en intención de tratar (MITT), que incluyó a todos los pacientes que recibieron tratamiento. En el análisis primario de eficacia, que evaluó la respuesta completa en la población MITT al final de la terapia intravenosa, se comparó anidulafungina frente a fluconazol mediante un procedimiento estadístico predefinido de dos etapas (primero un enfoque de no inferioridad y luego uno de superioridad). Una respuesta completa satisfactoria debía incluir mejoría clínica y erradicación del patógeno micótico. El seguimiento de los pacientes continuó durante

6 semanas tras la finalización de todo el tratamiento. Un total de 256 pacientes, con edades comprendidas entre 16 y 91 años, fueron aleatorizados para recibir tratamiento y recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio. La especie más frecuente aislada al inicio del estudio fue

C. albicans (63,8 % en el grupo de anidulafungina y 59,3 % en el grupo de fluconazol). Las especies menos frecuentes fueron C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) y C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %), con 20, 13 y 15 cepas respectivamente de estas tres últimas especies identificadas en el grupo de anidulafungina. La mayoría de los pacientes tenían una puntuación APACHE II ≤ 20, y hubo muy pocos pacientes con neutropenia.

Los datos de eficacia, tanto para el conjunto total como para los diferentes subgrupos, se presentan en

la tabla 1.

Respuesta completa satisfactoria en la población MITT: puntos finales primarios y secundarios

Tabla 1

a Cálculo: anidulafungina menos fluconazol.

b Con candidemia asociada o sin ella.

c Intraperitoneal.

d Los datos se presentan para pacientes con un único patógeno en el momento basal.

e Intervalos de confianza del 98,3 %, que posteriormente se ajustaron para comparaciones múltiples de momentos secundarios.

La mortalidad en ambos grupos (anidulafungina y fluconazol) se presenta a continuación en la Tabla 2:

Mortalidad

Tabla 2

Datos adicionales sobre pacientes con neutropenia

La eficacia de anidulafungina (administrada como dosis de carga intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg del medicamento por vía intravenosa una vez al día) en adultos con neutropenia (definida según los criterios: recuento absoluto de neutrófilos ≤ 500 células/mm³, leucocitos ≤ 500 células/mm³ o el paciente clasificado por el investigador como con neutropenia al inicio) y candidiasis invasiva microbiológicamente confirmada se evaluó mediante el análisis combinado de datos de cinco estudios prospectivos (uno comparativo frente a caspofungina y cuatro abiertos no comparativos). El tratamiento en los pacientes duró al menos 14 días. En pacientes clínicamente estables, se permitió el cambio a terapia azólica oral tras al menos 5 a 10 días de tratamiento con anidulafungina. En total, 46 pacientes fueron incluidos en este análisis. La mayoría de los pacientes presentaban únicamente candidemia (84,8 %; 39/46). Los patógenos más frecuentes aislados al inicio fueron C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) y C. glabrata (15,2 %; 7/46). La respuesta completa satisfactoria al final del tratamiento intravenoso (punto final primario) se observó en 26/46 (56,5 %) y al final de todo el tratamiento en 24/46 (52,2 %). La mortalidad por todas las causas al final del estudio (visita de seguimiento en la semana 6) fue de 21/46 (45,7 %).

La eficacia de anidulafungina en adultos con neutropenia (definida como recuento absoluto de neutrófilos ≤ 500 células/mm³ al inicio) e infección por candidiasis invasiva se evaluó en un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado. Los pacientes que cumplían los criterios recibieron anidulafungina (dosis de carga intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg del medicamento por vía intravenosa una vez al día) o caspofungina (dosis de carga intravenosa de 70 mg seguida de 50 mg del medicamento por vía intravenosa una vez al día) (aleatorización 2:1). El tratamiento en los pacientes duró al menos 14 días. En pacientes clínicamente estables, se permitió el cambio a terapia azólica oral tras al menos 10 días de tratamiento con el medicamento en estudio. En total, 14 pacientes con neutropenia e infección por candidiasis invasiva microbiológicamente confirmada (población MITT) fueron incluidos en el estudio (11 en el grupo de anidulafungina y 3 en el de caspofungina). La mayoría de los pacientes presentaban únicamente candidemia. Los patógenos más frecuentes aislados al inicio fueron C. tropicalis (4 en anidulafungina, 0 en caspofungina), C. parapsilosis (2 en anidulafungina, 1 en caspofungina), C. krusei (2 en anidulafungina, 1 en caspofungina) y C. ciferrii (2 en anidulafungina, 0 en caspofungina). La respuesta completa satisfactoria al final del tratamiento intravenoso (punto final primario) se observó en 8/11 (72,7 %) con anidulafungina y en 3/3 (100,0 %) con caspofungina (diferencia -27,3; IC 95 %: -80,9; 40,3); la respuesta completa satisfactoria al final de todo el tratamiento se observó en 8/11 (72,7 %) con anidulafungina y en 3/3 (100,0 %) con caspofungina (diferencia -27,3; IC 95 %: -80,9; 40,3). La mortalidad por todas las causas hasta la visita de seguimiento en la semana 6 fue del 4/11 (36,4 %) con anidulafungina y del 2/3 (66,7 %) con caspofungina.

Los pacientes con candidiasis invasiva microbiológicamente confirmada se identificaron en el análisis combinado de datos de cuatro estudios prospectivos abiertos no comparativos con diseño similar. La eficacia de anidulafungina (administrada como dosis de carga intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg del medicamento por vía intravenosa una vez al día) se evaluó en 35 adultos con neutropenia, definida en 22 pacientes como recuento absoluto de neutrófilos ≤ 500 células/mm³ o leucocitos ≤ 500 células/mm³, y 13 pacientes clasificados por el investigador como con neutropenia al inicio. El tratamiento en todos los pacientes duró al menos 14 días. En pacientes clínicamente estables, se permitió el cambio a terapia azólica oral tras al menos 5 a 10 días de tratamiento con anidulafungina. La mayoría de los pacientes presentaban únicamente candidemia (85,7 %). Los patógenos más frecuentes aislados al inicio fueron C. tropicalis (12 pacientes), C. albicans (7 pacientes), C. glabrata (7 pacientes), C. krusei (7 pacientes) y C. parapsilosis (6 pacientes). La respuesta completa satisfactoria al final del tratamiento intravenoso (punto final primario) se observó en 18/35 (51,4 %) y al final de todo el tratamiento en 16/35 (45,7 %). La mortalidad por todas las causas al día 28 fue de 10/35 (28,6 %). La respuesta completa satisfactoria al final del tratamiento intravenoso y al final de todo el tratamiento se observó con la misma frecuencia de 7/13 (53,8 %) en los 13 pacientes con neutropenia clasificados por el investigador al inicio.

Datos adicionales sobre pacientes con infecciones de tejidos profundos

La eficacia de anidulafungina (administrada como dosis de carga intravenosa de 200 mg seguida de 100 mg del medicamento por vía intravenosa una vez al día) en adultos con candidiasis de tejidos profundos microbiológicamente confirmada se evaluó mediante el análisis combinado de datos de cinco estudios prospectivos (uno comparativo y cuatro abiertos). El tratamiento en los pacientes duró al menos 14 días. En cuatro estudios abiertos, se permitió el cambio a terapia azólica oral tras al menos 5 a 10 días de tratamiento con anidulafungina. En total, 129 pacientes fueron incluidos en este análisis. Veintiuno de ellos (16,3 %) presentaban candidemia asociada. La puntuación media en la escala APACHE II fue de 14,9 (rango: 2-44). Las localizaciones de infección más frecuentes incluyeron cavidad intraabdominal (54,3 %; 70 de 129), tracto hepatobiliar (7,0 %; 9 de 129), cavidad pleural (5,4 %; 7 de 129) y riñón (3,1 %; 4 de 129). Los patógenos más frecuentes aislados al inicio desde el sitio de tejidos profundos fueron C. albicans (64,3 %; 83 de 129), C. glabrata (31,0 %; 40 de 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 de 129) y C. krusei (5,4 %; 7 de 129). Los datos sobre la respuesta completa satisfactoria al final del tratamiento intravenoso (punto final primario) y al final de todo el tratamiento, así como la mortalidad por todas las causas hasta la visita de seguimiento en la semana 6, se presentan en la Tabla 3.

Frecuencia de respuesta completa satisfactoria y mortalidad por todas las causas en pacientes con candidiasis de tejidos profundos — análisis combinado

Tabla 3

Farmacocinética.

Propiedades farmacocinéticas generales.

La farmacocinética de anidulafungina ha sido descrita en voluntarios sanos, en subgrupos especiales y en pacientes tratados con anidulafungina. Se observó una baja variabilidad interindividual en la exposición sistémica del fármaco (el coeficiente de variación fue de aproximadamente el 25 %). Se alcanzó la concentración en estado estacionario durante el primer día tras la administración de la dosis de carga (doble de la dosis de mantenimiento).

Distribución.

La farmacocinética de anidulafungina se caracteriza por un corto periodo de semidesintegración (0,5–1 h) y un volumen de distribución de entre 30 y 50 l, cercano al volumen total de líquidos corporales. Anidulafungina se une en gran medida (> 99 %) a las proteínas del plasma sanguíneo humano. No se han realizado estudios específicos sobre la distribución de anidulafungina en los tejidos humanos. Por consiguiente, actualmente no existe información sobre la penetración de anidulafungina en el líquido cefalorraquídeo ni su paso a través de la barrera hematoencefálica.

Biotransformación.

No se ha observado metabolismo hepático de anidulafungina. Anidulafungina no es un sustrato, inductor ni inhibidor clínicamente relevante de las isoformas del citocromo P450. Es poco probable que anidulafungina ejerza un efecto clínicamente relevante sobre el metabolismo de fármacos que se metabolizan mediante las isoformas del citocromo P450.

A niveles fisiológicos de temperatura y pH, anidulafungina experimenta una lenta descomposición química hasta formar un compuesto peptídico con anillo abierto que no posee actividad antifúngica. El periodo de semidesintegración de anidulafungina in vitro en condiciones fisiológicas es de aproximadamente 24 horas. In vivo, el compuesto con anillo abierto se transforma posteriormente en productos peptídicos de degradación y se elimina principalmente mediante excreción biliar.

Eliminación.

El aclaramiento de anidulafungina es de aproximadamente 1 l/h. La fase principal del periodo de semieliminación de anidulafungina es de aproximadamente 24 horas, lo que corresponde a la mayor parte del perfil «concentración plasmática del fármaco frente al tiempo», mientras que la fase terminal del periodo de semieliminación es de 40–50 horas, lo que corresponde a la fase de eliminación terminal de este perfil.

En un estudio clínico con dosis única, se administró anidulafungina marcada con isótopo radiactivo (14C) (~ 88 mg) a sujetos sanos. Aproximadamente el 30 % de la dosis radiactiva administrada se excretó por heces transcurridos más de 9 días, de los cuales menos del 10 % correspondía al fármaco sin cambios. Menos del 1 % de la dosis radiactiva administrada se excretó por orina, lo que indica un aclaramiento renal insignificante. Seis días después de la administración del fármaco, las concentraciones de anidulafungina descendieron por debajo del límite inferior de cuantificación. Ocho semanas después de la administración del fármaco, se detectó una cantidad insignificante de compuestos radiactivos en sangre, orina y heces.

Linealidad.

Anidulafungina presenta farmacocinética lineal en un amplio rango de dosis (15–130 mg) cuando se administra una vez al día.

Poblaciones especiales.

Pacientes con infecciones fúngicas.

La farmacocinética de anidulafungina en pacientes con infecciones fúngicas es similar a la observada en personas sanas, según los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales. Tras la administración del fármaco en una dosis diaria de 200/100 mg y a una velocidad de infusión de 1,1 mg/min, las concentraciones máximas (Cmax) y mínimas (Cmin) en estado estacionario pueden ser aproximadamente 7 y 3 mg/l, respectivamente, con un valor medio del AUC en estado estacionario de aproximadamente 110 mg·h/l.

Peso corporal.

Los cambios en la farmacocinética debidos al peso corporal tuvieron efectos clínicos insignificantes.

Sexo.

Las concentraciones de anidulafungina en plasma sanguíneo en hombres y mujeres sanos fueron similares. En estudios con dosis múltiples en pacientes, el aclaramiento del fármaco fue ligeramente más rápido en hombres.

Pacientes de edad avanzada.

El análisis farmacocinético poblacional mostró que el valor medio del aclaramiento difería ligeramente en el grupo de pacientes de edad avanzada (pacientes de ≥ 65 años; la mediana del aclaramiento fue de 1,07 l/h) en comparación con el grupo de pacientes más jóvenes (pacientes de < 65 años; la mediana del aclaramiento fue de 1,22 l/h), aunque el rango de valores de aclaramiento fue similar en ambos grupos.

Origen étnico.

La farmacocinética de anidulafungina fue similar en individuos de raza caucásica, afroamericanos, asiáticos y latinoamericanos.

Pacientes seropositivos para VIH.

Independientemente del uso concomitante de terapia antirretroviral, no se requiere ajuste de dosis del fármaco en pacientes seropositivos para VIH sin neutropenia.

Insuficiencia hepática.

Anidulafungina no se metaboliza en el hígado. La farmacocinética de anidulafungina se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática de clases A, B y C según la clasificación de Child-Pugh. Las concentraciones de anidulafungina no aumentaron en pacientes con cualquier grado de insuficiencia hepática. Aunque se observó una ligera reducción del AUC en pacientes con insuficiencia hepática clase C según la clasificación de Child-Pugh, esta reducción estuvo dentro del rango de niveles de AUC obtenidos en sujetos sanos.

Insuficiencia renal.

Anidulafungina tiene un aclaramiento renal insignificante (< 1 %). En un estudio clínico con pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, o con enfermedad renal en estadio terminal (pacientes dependientes de diálisis), la farmacocinética de anidulafungina en estos pacientes fue similar a la observada en personas con función renal normal. Anidulafungina no es dializable y puede administrarse independientemente del momento de la hemodiálisis.

Pacientes pediátricos.

La farmacocinética de anidulafungina tras la administración de al menos 5 dosis diarias se estudió en 24 pacientes inmunocomprometidos de edad pediátrica (2–11 años) y adolescente (12–17 años) con neutropenia. Se alcanzó el estado estacionario el primer día tras la dosis de carga (el doble de la dosis de mantenimiento), y los valores de Cmax y AUCss en estado estacionario aumentaron proporcionalmente con la dosis. Los parámetros de exposición sistémica tras la administración de dosis diarias de mantenimiento de 0,75 y 1,5 mg/kg/día en esta población fueron comparables a los observados en adultos tras dosis de 50 y 100 mg/día, respectivamente. Ambos regímenes fueron bien tolerados por estos pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cándida invasiva en pacientes adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Hipersensibilidad a otros medicamentos del grupo de los equinocandinas.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La anidulafungina no es una sustancia clínicamente significativa, inductora ni inhibidora de las isoformas del citocromo P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Cabe señalar que los estudios in vitro no excluyen completamente posibles interacciones en condiciones in vivo.

Se han realizado estudios sobre la interacción de la anidulafungina con otros medicamentos que podrían administrarse simultáneamente. Al administrar anidulafungina en combinación con ciclosporina, voriconazol o tacrolimus, no se recomienda ajustar la dosis de ninguno de estos medicamentos; al administrar conjuntamente el medicamento con anfotericina B o rifampicina, no hay necesidad de ajustar la dosis de anidulafungina.

Niños.

Los estudios de interacción entre medicamentos se han realizado únicamente con participación de adultos.

Características de aplicación.

No se ha estudiado la administración de anidulafungina en pacientes con Candida endocarditis, osteomielitis o meningitis.

La eficacia del medicamento se evaluó únicamente en un número limitado de pacientes con neutropenia (ver sección «Farmacodinámica»).

Efecto sobre el hígado.

Se han observado aumentos de los niveles de las enzimas hepáticas en voluntarios sanos y en pacientes tratados con anidulafungina. En algunos pacientes con enfermedades subyacentes graves que recibieron simultáneamente múltiples medicamentos junto con anidulafungina, se han observado alteraciones hepáticas clínicamente significativas. Se han notificado casos aislados de disfunción hepática, hepatitis o insuficiencia hepática. Los pacientes que presenten aumento de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con anidulafungina deben ser vigilados cuidadosamente para detectar oportunamente signos de deterioro de la función hepática y para evaluar el balance riesgo/beneficio de continuar la terapia con anidulafungina.

Reacciones anafilácticas.

Durante la administración de anidulafungina se han notificado reacciones anafilácticas, incluyendo shock. En caso de presentarse tales reacciones, se debe suspender inmediatamente la anidulafungina y aplicar el tratamiento adecuado.

Reacciones relacionadas con la infusión del medicamento.

Durante el uso de anidulafungina se han observado reacciones adversas relacionadas con la infusión del medicamento, que incluyen erupción cutánea, urticaria, rubor patológico, prurito, disnea, broncoespasmo e hipotensión. Las reacciones adversas relacionadas con la infusión son infrecuentes cuando la velocidad de infusión no excede 1,1 mg/min.

En estudios preclínicos se observó un aumento de las reacciones relacionadas con la infusión del medicamento cuando se administró simultáneamente con anestésicos. La relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar anidulafungina junto con agentes anestésicos.

Contenido de fructosa.

Este medicamento no debe administrarse a pacientes con la rara intolerancia hereditaria a la fructosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No se debe administrar anidulafungina durante el embarazo.

No se sabe si anidulafungina se excreta en la leche materna humana. La decisión sobre continuar o suspender la lactancia o el tratamiento con anidulafungina debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño o el beneficio del tratamiento con anidulafungina para la madre.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios específicos sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria; sin embargo, debe tenerse en cuenta la información proporcionada en la sección «Reacciones adversas».

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con anidulafungina debe ser realizado por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas. Antes de iniciar la terapia se deben obtener muestras para el aislamiento de cultivos fúngicos. La terapia puede iniciarse antes de disponer de los resultados del análisis de estas muestras, y tras obtenerlos, el tratamiento puede ajustarse en consecuencia.

Infección invasiva por Candida en adultos.

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de carga única el primer día: 200 mg, seguida de 100 mg diarios del fármaco.

La duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica del paciente a la terapia. En general, el tratamiento antifúngico debe continuar durante al menos 14 días tras obtener resultados de laboratorio que confirmen la ausencia de hongos.

Duración del tratamiento.

No existen suficientes datos sobre el uso del fármaco durante más de 35 días con una dosis de 100 mg.

Vía de administración. La anidulafungina debe administrarse por vía intravenosa en infusión. No se debe administrar como inyección intravenosa en bolo.

La anidulafungina debe reconstituirse con agua para inyección hasta una concentración de 3,33 mg/ml y posteriormente diluirse hasta una concentración de 0,77 mg/ml. Las instrucciones para la reconstitución del medicamento antes de su administración se describen en la sección «Preparación del fármaco antes de su administración».

Preparación del fármaco antes de su administración. La anidulafungina debe reconstituirse con agua para inyección y posteriormente diluirse ÚNICAMENTE con solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) para perfusión o con solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para perfusión. No se ha estudiado la compatibilidad de la solución reconstituida de anidulafungina con otros medicamentos o soluciones para administración intravenosa distintos de la solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %) o la solución de glucosa al 50 mg/ml (5 %) para perfusión.

Reconstitución.

El contenido de cada vial debe reconstituirse en condiciones asépticas con 30 ml de agua para inyección, para obtener una concentración de 3,33 mg/ml. El tiempo de reconstitución puede alcanzar hasta 5 minutos. Si tras la dilución subsiguiente se observan partículas visibles o cambios de color en la solución, no debe utilizarse.

Dilución e infusión.

El contenido del vial con la solución reconstituida debe transferirse en condiciones asépticas a un recipiente para perfusión intravenosa que contenga ya sea solución de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %) o solución de glucosa al 50 mg/ml (5 %) para perfusión, para obtener una concentración de anidulafungina de 0,77 mg/ml. A continuación se muestra la tabla de volúmenes necesarios para cada dosis.

Requisitos de dilución para la administración de anidulafungina

A O bien 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio para perfusión, o 50 mg/ml (5 %) de glucosa para perfusión.

B Concentración de la solución para perfusión: 0,77 mg/ml.

La velocidad recomendada de perfusión no debe exceder de 1,1 mg/min, lo que equivale a 1,4 ml/min para la solución reconstituida y diluida según las instrucciones. Las reacciones relacionadas con la administración de anidulafungina por perfusión son raras si la velocidad de administración no supera 1,1 mg/min.

Antes de la administración, todos los medicamentos para uso parenteral deben examinarse cuidadosamente siempre que sea posible, con el fin de detectar la presencia de partículas visibles y cambios de color. Si se observan partículas sólidas o cambios de color, no debe utilizarse la solución.

Cualquier resto de medicamento o desechos debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Pacientes con alteración de la función renal o hepática.

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, ni en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal, incluidos aquellos sometidos a diálisis. La anidulafungina puede administrarse independientemente del momento en que se realice la hemodiálisis.

Otros grupos especiales.

No se requiere ajuste de dosis en adultos según el sexo, peso corporal, origen étnico, presencia de infección por VIH o edad avanzada.

Pediátricos.

La seguridad y eficacia de anidulafungina en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles actuales se describen en la sección «Farmacocinética», pero no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, podrían presentarse reacciones adversas descritas en la sección «Reacciones adversas».

Durante los ensayos clínicos se notificó un caso de administración accidental de una dosis de carga única de anidulafungina de 400 mg. En este caso no se informó de manifestaciones clínicas de efectos adversos. En un estudio realizado con 10 voluntarios sanos a los que se administró una dosis de carga única de 260 mg de anidulafungina seguida de 130 mg diarios de anidulafungina, no se observó toxicidad que justificara el establecimiento de un límite de dosis. En tres de los diez pacientes se observó un aumento asintomático de los niveles de transaminasas (≤ 3 veces por encima del límite superior normal), que posteriormente desapareció. Como en cualquier caso de sobredosis, deben aplicarse medidas terapéuticas generales según sea necesario.

Anidulafungina no es dializable.

Reacciones adversas.

Un total de 1565 pacientes en estudios clínicos recibieron anidulafungina por vía intravenosa de forma única o múltiple: 1308 pacientes en estudios de Fase 2/3 (923 pacientes con candidemia/candidiasis invasiva, 355 pacientes con candidiasis oral/esofágica, 30 pacientes con aspergilosis invasiva) y 257 pacientes en un estudio de Fase 1.

El perfil de seguridad de la anidulafungina se basa en datos obtenidos de 840 pacientes con candidemia/candidiasis invasiva que recibieron el medicamento en las dosis recomendadas de 100 mg al día durante 9 estudios. Inicialmente, se evaluaron 204 pacientes en tres estudios (uno comparativo frente a fluconazol y dos no comparativos); la duración media del tratamiento intravenoso con el medicamento en estos pacientes fue de 13,5 días (rango: 1-38 días), y 119 pacientes recibieron anidulafungina durante ≥ 14 días. En seis estudios adicionales (dos comparativos frente a caspofungina y cuatro no comparativos) se evaluaron 636 pacientes, incluyendo 53 pacientes con neutropenia y 131 pacientes con infección de tejidos profundos; la duración media del tratamiento intravenoso con el medicamento en pacientes con neutropenia y en pacientes con infección de tejidos profundos en estos estudios fue de 10,0 días (rango: 1-42 días) y 14,0 días (rango: 1-42 días), respectivamente. Las reacciones adversas fueron generalmente de leve a moderada y rara vez condujeron a la interrupción del tratamiento. Las reacciones relacionadas con la infusión observadas en los estudios clínicos durante la administración de anidulafungina se indican a continuación, incluyendo rubor patológico, sofocos, prurito, erupción cutánea y urticaria.

A continuación se enumeran todas las reacciones adversas (MedDRA) que ocurrieron en 840 individuos tras la administración de anidulafungina a una dosis de 100 mg.

Clasificación de la frecuencia de reacciones adversas: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático. Poco frecuentes: coagulopatía.

Del sistema inmunológico. Frecuencia desconocida: shock anafiláctico, reacción anafiláctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones metabólicas y nutricionales. Muy frecuentes: hipokalemia; frecuentes: hiperglucemia.

Del sistema nervioso. Frecuentes: convulsiones, cefalea.

Alteraciones vasculares. Frecuentes: hipotensión arterial, hipertensión arterial; poco frecuentes: rubor patológico, sofocos.

Del aparato respiratorio, órganos del tórax y trastornos mediastínicos. Frecuentes: broncoespasmo, disnea.

Del tubo digestivo. Muy frecuentes: diarrea, náuseas; frecuentes: vómitos; poco frecuentes: dolor en la parte superior del abdomen.

Del sistema hepatobiliar. Frecuentes: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa, aumento de los niveles de bilirrubina en sangre, colestasis; poco frecuentes: aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa.

De la piel y del tejido subcutáneo. Frecuentes: erupción cutánea, prurito; poco frecuentes: urticaria.

Del sistema renal y del tracto urinario. Frecuentes: aumento de los niveles de creatinina en sangre.

Trastornos generales y en el sitio de administración. Poco frecuentes: dolor en el sitio de administración del medicamento.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación riesgo-beneficio del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa.

Periodo de validez. 36 meses.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original en nevera (2-8 °C).

Se permite un cambio de temperatura hasta 25 °C durante un máximo de 96 horas. Tras el cambio de condiciones térmicas de almacenamiento, el polvo puede volver a refrigerarse.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Solución reconstituida.

La solución reconstituida puede conservarse a una temperatura no superior a 25 °C durante 24 horas.

Solución para perfusión preparada.

La solución para perfusión preparada puede conservarse a una temperatura no superior a 25 °C durante 48 horas o congelada durante 72 horas.

Incompatibilidades. La anidulafungina no debe mezclarse con otros medicamentos o soluciones distintos de los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

1 frasco con polvo en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad limitada «PHARMIDEA», Letonia / Limited Liability Company «PHARMIDEA», Latvia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Calle Rupnicu 4, Olaine, distrito de Olaine, LV-2114, Letonia / 4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine district, LV-2114, Latvia.