AMPRIL® HL

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AMPRIL® HL (AMPRIL® HL)

Composición:

Principio activo: 1 comprimido contiene 2,5 mg de ramiprilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida;

Excipientes: hidrógeno carbonato de sodio, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, almidón pregelatinizado, estearilfumarato sódico.

Forma farmacéutica. Comprimidos.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos planos sin recubrimiento, en forma de cápsula, de color blanco o casi blanco, con una ranura en un lado y la inscripción «12.5» en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos combinados de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Ramiprilo y diuréticos. Código ATC C09BA05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Ramipril

El ramiprilato, metabolito activo del ramipril, inhibe la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (enzima convertidor de angiotensina o cininasa II).

En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, sustancia vasoconstrictora activa, así como también la degradación del vasodilatador activo bradiquinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina conducen a la vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. En pacientes de raza no caucásica (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (generalmente con niveles bajos de actividad de renina), la respuesta a la monoterapia con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) fue, en promedio, menos pronunciada que en pacientes de otras razas.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida es un diurético de tipo tiazídico. El mecanismo de la acción antihipertensiva de los diuréticos tiazídicos aún no está completamente aclarado. Estos inhiben la reabsorción de iones de sodio y cloro en los túbulos distales. La excreción aumentada de estos iones por los riñones se acompaña de un incremento en la producción de orina (debido al arrastre osmótico de agua). Se incrementa la excreción de potasio y magnesio, y se reduce la excreción de ácido úrico. Posibles mecanismos de la acción antihipertensiva de la hidroclorotiazida incluyen: alteración en el equilibrio del sodio, reducción del volumen extracelular y del volumen plasmático, modificación de la resistencia vascular renal y disminución de la sensibilidad a la angiotensina II.

Efecto farmacodinámico.

Ramipril

La administración de ramipril provoca una reducción notable en la resistencia periférica arterial. Habitualmente, no se observan cambios significativos en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular. En pacientes con hipertensión arterial, la administración de ramipril conduce a una reducción de la presión arterial tanto en posición supina como de pie, sin aumento compensador de la frecuencia cardíaca. En la mayoría de los pacientes, el inicio del efecto hipotensor tras una dosis única se manifiesta entre 1-2 horas después de la administración oral. El efecto máximo de una dosis única generalmente se alcanza entre 3-6 horas tras la administración oral. El efecto hipotensor de una dosis única suele durar aproximadamente 24 horas. Durante el tratamiento prolongado con ramipril, el efecto antihipertensivo máximo generalmente se alcanza tras 3-4 semanas de tratamiento. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años con terapia prolongada. La suspensión repentina del ramipril no provoca un aumento rápido ni excesivo de la presión arterial.

Hidroclorotiazida

Tras la administración de hidroclorotiazida, el inicio del efecto diurético ocurre a las 2 horas, alcanza su pico aproximadamente a las 4 horas y el efecto persiste entre 6-12 horas.

El efecto hipotensor comienza al tercer o cuarto día desde el inicio del tratamiento y puede persistir hasta una semana tras la interrupción del mismo.

La reducción de la presión arterial se acompaña de un ligero aumento en la velocidad de filtración glomerular, resistencia vascular renal y actividad de renina en plasma.

Uso simultáneo de ramipril e hidroclorotiazida

En estudios clínicos se ha demostrado que la combinación produce una reducción más significativa de la presión arterial que cada componente por separado. Posiblemente, debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), la administración conjunta de ramipril e hidroclorotiazida reduce la pérdida de potasio asociada al efecto diurético. La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico produce un efecto sinérgico y reduce el riesgo de hipokalemia inducida por el diurético.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Se han informado dos grandes estudios controlados aleatorizados («ONTARGET» [telmisartán solo y en combinación con ramipril] y «VA NEPHRON-D» [pacientes con nefropatía diabética]) sobre el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

El estudio «ONTARGET» se realizó en pacientes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o diabetes mellitus tipo 2 con signos de daño en órganos diana. El estudio «VA NEPHRON-D» se llevó a cabo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron beneficios en cuanto a la función renal ni complicaciones cardiovasculares o mortalidad, pero se observó un aumento del riesgo de hiperaldosteronemia, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión, en comparación con la monoterapia. Dadas las propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben usarse simultáneamente en pacientes con nefropatía diabética.

El estudio «ALTITUDE» (uso de aliskiren en diabetes mellitus tipo 2 con eventos cardiovasculares y renales como punto final) evaluó las ventajas de añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones. El estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de eventos adversos. La muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular y efectos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión e insuficiencia renal) fueron más frecuentes con aliskiren que con placebo.

Cáncer de piel no melanoma

Los resultados de dos estudios farmacoepidemiológicos basados en datos del Registro Nacional Danés de Cáncer demostraron una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre el uso de hidroclorotiazida y la aparición de carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CCE). Un estudio incluyó una población de 71 533 pacientes con CBC y 8 629 con CCE, cuyos datos se compararon con los de 1 430 833 y 172 462 pacientes de la población control, respectivamente. El uso de altas dosis de hidroclorotiazida (dosis acumulada ≥ 50 000 mg) se asoció con una razón de riesgo ajustada (RR) de 1,29 (intervalo de confianza del 95 % [IC]: 1,23–1,35) para CBC y 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) para CCE. Se observó claramente una relación acumulativa y dependiente de la dosis tanto para CBC como para CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer del labio (CCE) y el uso de hidroclorotiazida: se compararon datos de 633 casos de cáncer del labio (CCE) con datos de 63 067 pacientes de la población control, utilizando una estrategia de muestreo aleatorio. Se demostró una relación acumulativa y dependiente de la dosis con una razón de riesgo ajustada de 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), que aumentó hasta 3,9 (IC 3,0–4,9) para dosis altas (~25 000 mg) y hasta 7,7 (IC 5,7–10,5) para la dosis acumulada más alta (~100 000 mg) (ver sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética.

Ramipril

Tras la administración oral, el ramipril se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. La absorción es del 50-60 % y no depende de la ingestión de alimentos. La concentración máxima en suero se alcanza en 1 hora. El período de semivida de eliminación del ramipril es de 1 hora. El ramipril se metaboliza en el hígado. El principal metabolito es el ramiprilato, cuya potencia como inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es 6 veces mayor que la del ramipril. La concentración máxima de ramiprilato en suero se alcanza entre 2-4 horas tras la administración, y la concentración en estado estacionario se alcanza tras 4 días.

Aproximadamente el 73 % del ramipril y el 56 % del ramiprilato se unen a las proteínas del suero.

El ramipril y el ramiprilato se excretan principalmente por la orina (aproximadamente el 60 %), principalmente como metabolitos, y menos del 2 % de la dosis administrada se excreta sin cambios como ramipril.

El ramiprilato se elimina en varias fases. Tras la administración de ramipril en dosis terapéuticas, el período de semivida final es de 13 a 17 horas.

En pacientes con insuficiencia renal, la excreción del ramipril, ramiprilato y sus metabolitos se ralentiza, por lo que la dosis debe ajustarse según la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes con insuficiencia hepática, la transformación metabólica del ramipril en ramiprilato puede ralentizarse debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, lo que puede provocar un aumento de la concentración sérica de ramipril (ver sección «Posología y forma de administración»).

Hidroclorotiazida

Tras la administración oral, aproximadamente el 70 % de la hidroclorotiazida se absorbe desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 1,5-5 horas. Se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 40 %. La hidroclorotiazida se metaboliza mínimamente en el hígado. El 95 % de la hidroclorotiazida se excreta sin cambios por los riñones. La excreción se produce mediante secreción tubular. Tras la administración oral de una dosis única, entre el 50-70 % se excreta en 24 horas. El período de semivida es de 5-6 horas.

Pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»)

La excreción renal de hidroclorotiazida se reduce en pacientes con alteración de la función renal. El aclaramiento de hidroclorotiazida es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto provoca un aumento en la concentración plasmática de hidroclorotiazida, que disminuye más lentamente que en pacientes con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Posología y forma de administración»)

En pacientes con cirrosis hepática, la farmacocinética de la hidroclorotiazida no se modifica significativamente. La farmacocinética de la hidroclorotiazida no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Ramipril e hidroclorotiazida

La administración simultánea de ramipril e hidroclorotiazida no afecta su biodisponibilidad. El medicamento combinado puede considerarse bioequivalente a los medicamentos que contienen cada principio activo por separado.

Datos preclínicos de seguridad

En ratas y ratones, la administración de la combinación de ramipril e hidroclorotiazida en dosis de hasta 10 000 mg/kg de peso corporal no provocó efectos tóxicos agudos. Los estudios con dosis repetidas en ratas y monos demostraron únicamente alteraciones en el equilibrio electrolítico. No se han realizado estudios sobre mutagenicidad ni carcinogenicidad de esta combinación. Los estudios sobre toxicidad reproductiva mostraron que la combinación es ligeramente más tóxica que cualquiera de los principios activos por separado, aunque ningún estudio demostró efectos teratogénicos de esta combinación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial. El uso de esta combinación fija está indicado en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con monoterapia con ramipril o hidroclorotiazida.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al ramipril o a otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), hidroclorotiazida, diuréticos tiazídicos, sulfonamidas o a cualquier otro componente del medicamento;
• encefalopatía hepática, insuficiencia hepática grave;
• hipotensión o estado hemodinámicamente inestable;
• anuria;
• antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente ocurrido durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II);
• hiperaldosteronismo primario;
• tratamiento extracorpóreo que implique contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria renal en un riñón único funcional;
• insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) en pacientes que no reciben hemodiálisis;
• alteraciones electrolíticas clínicamente significativas que puedan empeorar tras el tratamiento con el medicamento;
• hiperuricemia sintomática (gota);
• embarazo o planificación del embarazo (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• lactancia (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

La administración concomitante de medicamentos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Está contraindicada la administración concomitante con sacubitrilo/valsartán. No se debe iniciar el tratamiento con Amlip® HL antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión arterial, hipercaliemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúe sobre el SRAA (ver secciones «Precauciones de uso», «Contraindicaciones» y «Farmacodinámica»).

Combinaciones contraindicadas

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»).

El tratamiento extracorpóreo que implica contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como la diálisis o la hemofiltración con ciertas membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y el aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, incrementa el riesgo de reacciones anafilactoides graves. Si se requiere este tratamiento, se debe considerar la posibilidad de utilizar otro tipo de membrana para la diálisis o un fármaco antihipertensivo de otra clase.

Combinaciones que requieren precaución

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan la concentración de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprima, tacrolimus, ciclosporina): aunque el nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, en algunos pacientes que reciben ramipril/hidroclorotiazida puede observarse hipercaliemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio pueden provocar un aumento significativo de la concentración sérica de potasio. También debe tenerse precaución al administrar ramipril/hidroclorotiazida concomitantemente con otros medicamentos que aumentan los niveles séricos de potasio, como la trimetoprima y el co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que la trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio, al igual que la amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de ramipril/hidroclorotiazida con los medicamentos mencionados anteriormente. Si se indica su uso concomitante, debe hacerse con precaución y con control frecuente de los niveles séricos de potasio.

Co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol): en pacientes que toman co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol) simultáneamente, aumenta el riesgo de hipercaliemia (ver «Precauciones de uso»).

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, cantidades significativas de alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): debe considerarse la posibilidad de hipotensión arterial (ver sección «Posología y forma de administración»).

Simpatomiméticos vasoconstrictores y otras sustancias activas (epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo del ramipril: se recomienda el monitoreo de la presión arterial.

Además, el efecto de los simpaticomiméticos vasoactivos puede estar atenuado por la hidroclorotiazida.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, agentes citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el recuento sanguíneo: mayor probabilidad de reacciones hematológicas.

Sales de litio: la excreción de litio puede reducirse con los inhibidores de la ECA, lo que puede aumentar la toxicidad del litio. Se debe controlar el nivel de litio en plasma. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio y potenciar el ya elevado riesgo asociado con los inhibidores de la ECA. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de ramipril e hidroclorotiazida con litio.

Medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina: pueden presentarse reacciones hipoglucémicas. La hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los medicamentos antidiabéticos, por lo que se recomienda un monitoreo especialmente riguroso de la glucosa en sangre durante las fases iniciales del tratamiento.

Antiinflamatorios no esteroides y ácido acetilsalicílico: debe preverse una reducción del efecto antihipertensivo del medicamento Amlip® HL. Además, el tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y antiinflamatorios no esteroides puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal y de hipercaliemia.

Anticoagulantes orales: el efecto anticoagulante puede reducirse con la administración concomitante de hidroclorotiazida.

Corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica, anfotericina B, carbenoxolona, gran cantidad de regaliz, laxantes (en caso de uso prolongado) y otros agentes que provocan pérdida de potasio y que reducen los niveles de potasio en plasma: mayor riesgo de hipokalemia.

Glucósidos cardíacos, sustancias activas conocidas por prolongar el intervalo QT y antiarrítmicos: su toxicidad proarrítmica puede aumentar o su efecto antiarrítmico puede disminuir en presencia de desequilibrio electrolítico (por ejemplo, hipokalemia o hipomagnesemia).

Metildopa: posible hemodiálisis.

Colestiramina u otras sustancias de intercambio iónico administradas por vía enteral: se reduce la absorción de hidroclorotiazida. Los diuréticos sulfonamídicos deben tomarse al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de estos medicamentos.

Relajantes musculares, tipo curare: posible potenciación y prolongación del efecto relajante muscular.

Sales de calcio y medicamentos que aumentan los niveles de calcio en plasma: debe preverse un aumento de la concentración sérica de calcio con la administración concomitante de hidroclorotiazida, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de calcio.

Carbamazepina: riesgo de hiponatremia sintomática debido al efecto adicional de la hidroclorotiazida.

Compuestos de contraste con yodo: en caso de deshidratación provocada por diuréticos, incluyendo hidroclorotiazida, existe un riesgo aumentado de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas del compuesto de contraste.

Penicilina: la hidroclorotiazida se excreta en los túbulos distales del nefrón y retrasa la excreción de penicilina.

Quinina: la hidroclorotiazida retrasa la excreción de quinina.

Ciclosporina: al administrarse conjuntamente inhibidores de la ECA con ciclosporina puede desarrollarse hipercaliemia. Se recomienda el monitoreo del nivel sérico de potasio.

Heparina: al administrarse conjuntamente inhibidores de la ECA con heparina puede desarrollarse hipercaliemia. Se recomienda el monitoreo del nivel sérico de potasio.

Inhibidores de la mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptina: aumento del riesgo de angioedema en pacientes que reciben simultáneamente estos agentes, como los inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. El inicio de este tratamiento debe hacerse con precaución (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la neprilisina: se ha notificado un aumento del riesgo de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA e inhibidores de la neprilisina, como el racecadotril (ver «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Grupos de pacientes especiales

• Embarazo: no se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA, como el ramipril, ni con antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II) durante el embarazo. Si se considera necesario un tratamiento antihipertensivo, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiar a un tratamiento alternativo con medicamentos que tengan un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si durante el tratamiento con Ampril® HL se confirma un embarazo, el uso del medicamento debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Contraindicaciones»).

• Pacientes con riesgo especial de hipotensión arterial

• Pacientes con alta actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Los pacientes con alta actividad del SRAA tienen riesgo de una reducción significativa de la presión arterial y deterioro de la función renal debido a la inhibición de la ECA. Esto es especialmente relevante cuando se inicia por primera vez un inhibidor de la ECA o un diurético asociado, o cuando se aumenta por primera vez la dosis.

Se debe esperar una activación significativa del SRAA, por lo que se requiere supervisión médica, incluyendo el monitoreo de la presión arterial, por ejemplo, en pacientes:

• con hipertensión arterial grave;
• con insuficiencia cardíaca descompensada con signos de congestión;
• con obstrucción hemodinámicamente significativa en las vías de entrada o salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• con estenosis unilateral de la arteria renal y una segunda función renal conservada;
• con desequilibrio hidroelectrolítico presente o potencial (incluyendo pacientes que toman diuréticos);
• con cirrosis hepática y/o ascitis;
• que se sometan a cirugías mayores o que reciban anestesia con medicamentos que puedan causar hipotensión arterial.

Generalmente, antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar la terapia necesaria para corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben evaluarse cuidadosamente en cuanto al riesgo de sobrecarga de volumen).

• Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen datos basados en evidencia que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirén no se recomienda (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Si la terapia con bloqueo dual se considera absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

• Insuficiencia cardíaca inestable o estable tras infarto de miocardio.
• Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda

La fase inicial del tratamiento requiere supervisión médica especial.

• Hiperaldosteronismo primario

La combinación de ramipril e hidroclorotiazida no es un tratamiento de elección para el hiperaldosteronismo primario. Si se administra esta combinación a pacientes con hiperaldosteronismo primario, se debe controlar cuidadosamente el nivel plasmático de potasio.

• Pacientes de edad avanzada

Las dosis iniciales deben ser más bajas y el ajuste posterior de la dosis debe ser más gradual, ya que existe un mayor riesgo de efectos adversos, especialmente en pacientes ancianos frágiles.

• Pacientes con enfermedad hepática

En pacientes con enfermedad hepática, las alteraciones del equilibrio electrolítico provocadas por el tratamiento con diuréticos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden conducir al desarrollo de encefalopatía hepática.

Cirugía

Se recomienda suspender la administración de inhibidores de la ECA, como el ramipril, un día antes de la cirugía, si es posible.

Control de la función renal

La función renal debe evaluarse antes y durante el tratamiento, y se debe ajustar la dosis, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Un monitoreo especialmente cuidadoso es necesario en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»). Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal, así como en pacientes con enfermedad renovascular, incluyendo aquellos con estenosis unilateral hemodinámicamente significativa de la arteria renal.

Alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal, los tiazidas pueden provocar uremia. Los efectos acumulativos de los principios activos pueden desarrollarse en pacientes con alteración de la función renal. Si se observa un empeoramiento progresivo de la función renal, indicado por un aumento de la urea residual, se debe reevaluar cuidadosamente la terapia, considerando la posibilidad de suspender el tratamiento con diuréticos (ver sección «Contraindicaciones»).

Alteración del equilibrio electrolítico

Como en cualquier paciente que reciba tratamiento diurético, se deben medir periódicamente, a intervalos adecuados, los niveles de electrolitos en plasma. Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar desequilibrio hidroelectrolítico (hipokalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Aunque la hipokalemia puede desarrollarse con el uso de diuréticos tiazídicos, la terapia concomitante con ramipril puede reducir la hipokalemia inducida por el diurético. El riesgo de hipokalemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en aquellos con diuresis rápida, en pacientes con aporte insuficiente de electrolitos y en aquellos que reciben terapia concomitante con corticosteroides o con hormona adrenocorticotrópica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La primera medición del nivel de potasio en plasma debe realizarse durante la primera semana tras el inicio del tratamiento. Si se detecta un nivel bajo de potasio, se debe ajustar la dosis del medicamento.

Puede ocurrir hiponatremia dilucional. La disminución del nivel de sodio puede ser inicialmente asintomática, por lo que es muy importante determinar su concentración de forma regular. Se deben realizar análisis con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y en pacientes con cirrosis hepática.

Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Hiperkalemia

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. Este efecto generalmente no es significativo en pacientes con función renal normal. Se ha observado hiperkalemia en algunos pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluyendo el medicamento Ampril® HL. El riesgo de hiperkalemia existe en pacientes con insuficiencia renal; pacientes mayores de 70 años; pacientes con diabetes mellitus descontrolada; pacientes que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma, o aquellos que toman otras sustancias activas asociadas con un aumento del nivel de potasio en suero (por ejemplo, heparina, trimetoprim o co-trimoxazol, también conocido como combinación de trimetoprim/sulfametoxazol), especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina; en pacientes con estados como deshidratación, insuficiencia cardíaca aguda o acidosis metabólica. A los pacientes que reciben inhibidores de la ECA se les debe administrar con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina, y se debe controlar el nivel de potasio y la función renal en suero. Si se considera adecuada la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda un monitoreo regular del nivel de potasio en plasma (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hiponatremia

Se ha observado el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SSIAH) y posterior hiponatremia en algunos pacientes que toman ramipril. En personas mayores y pacientes con riesgo de hiponatremia se recomienda un monitoreo regular del nivel de sodio en plasma.

Encefalopatía hepática

Las alteraciones del equilibrio electrolítico debidas a la terapia diurética, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar encefalopatía hepática en pacientes con enfermedad hepática. En caso de aparición de encefalopatía hepática, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Hipercalcemia

La hidroclorotiazida estimula la reabsorción de calcio en los riñones y puede provocar hipercalcemia. Esto puede afectar los resultados del análisis de la función de la paratiroides.

Hipersensibilidad / angioedema

Se han notificado casos de angioedema en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluyendo el ramipril (ver sección «Reacciones adversas»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con la combinación sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de ramipril/hidroclorotiazida. El tratamiento con ramipril/hidroclorotiazida no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver «Reacciones adversas», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina aumenta el riesgo de angioedema (edema de las vías respiratorias o de la lengua con o sin dificultad respiratoria) (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe tener precaución al administrar racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina a pacientes que ya toman un inhibidor de la ECA.

En caso de angioedema, se debe suspender inmediatamente el medicamento Ampril® HL.

Se debe iniciar inmediatamente un tratamiento de emergencia. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica, al menos durante 12-24 horas, hasta la desaparición completa de los síntomas.

Se ha notificado angioedema intestinal en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluyendo el medicamento Ampril® HL (ver sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos). Los síntomas de angioedema intestinal desaparecen tras suspender el inhibidor de la ECA.

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización

Con el uso de inhibidores de la ECA aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a la picadura de insectos u otros alérgenos. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el medicamento Ampril® HL antes de la desensibilización.

Neutropenia/agranulocitosis

Rara vez se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis; también se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Se recomienda verificar el nivel de leucocitos para detectar posible leucopenia. Se recomienda un monitoreo más frecuente durante la fase inicial del tratamiento, así como en pacientes con alteración de la función renal, pacientes con colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) y pacientes que toman otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en los análisis de sangre (ver secciones «Reacciones adversas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario. La hidroclorotiazida es un derivado de las sulfonamidas. Las sulfonamidas y sus derivados pueden provocar reacciones de idiosincrasia que conducen a exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía temporal y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular, y generalmente aparecen entre unas pocas horas y varias semanas tras iniciar el medicamento.

El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. La medida terapéutica primaria es suspender inmediatamente el medicamento. Puede ser necesaria atención médica o quirúrgica urgente si la presión intraocular permanece sin control. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Diferencia étnica

Los inhibidores de la ECA provocan un mayor porcentaje de angioedema en pacientes de raza negra en comparación con otras razas. Esto puede deberse a que en pacientes negros con hipertensión arterial es más frecuente la hipertensión con baja actividad de renina.

Tos

Se han notificado casos de tos con el uso de inhibidores de la ECA. Esta tos es característicamente no productiva, persistente y desaparece tras suspender el tratamiento. La tos provocada por inhibidores de la ECA debe diferenciarse de otros tipos de tos.

Deportistas

La hidroclorotiazida puede provocar un resultado positivo en pruebas antidopaje.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con tiazidas puede afectar la tolerancia a la glucosa. Los pacientes con diabetes mellitus pueden requerir ajuste de la dosis de insulina o de hipoglucemiantes orales. La diabetes mellitus latente puede manifestarse durante el tratamiento con tiazidas.

Se ha asociado el aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos con el tratamiento con diuréticos tiazídicos.

En algunos pacientes, el uso de diuréticos tiazídicos puede provocar hiperuricemia o un ataque agudo de gota.

Cáncer de piel no melanoma

En dos estudios farmacoepidemiológicos se ha detectado un aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) con el aumento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida puede ser el mecanismo de desarrollo de esta patología.

A los pacientes que toman hidroclorotiazida, sola o en combinación con otros medicamentos, se les debe informar sobre el riesgo de CPNM (especialmente con uso prolongado), así como sobre la necesidad de examinar regularmente la piel y notificar inmediatamente al médico cualquier lesión cutánea nueva o cambios en lesiones existentes o cualquier crecimiento cutáneo sospechoso. Para reducir el riesgo de cáncer de piel, los pacientes deben evitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV, y proteger adecuadamente la piel si están expuestos a la luz solar directa. Cualquier lesión cutánea sospechosa debe evaluarse rápidamente, incluyendo el estudio histológico del material de biopsia. Si el paciente tiene antecedentes de CPNM, se debe reconsiderar la conveniencia del tratamiento con hidroclorotiazida.

Otros

En pacientes, independientemente de la presencia de antecedentes de alergia o asma bronquial, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad. Se ha notificado la posibilidad de empeoramiento o activación del lupus eritematoso sistémico.

Toxicidad respiratoria aguda

Se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), tras la administración de hidroclorotiazida. El edema pulmonar generalmente se desarrolla en minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, deterioro de la función pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, se debe suspender inmediatamente el ramipril/hidroclorotiazida y se debe iniciar un tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan sufrido SDRA tras su ingestión.

Advertencias especiales sobre excipientes inactivos

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma un embarazo, su uso debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

El medicamento está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Especialmente al inicio del tratamiento, al aumentar la dosis, al cambiar de medicamento y dependiendo de la respuesta individual al tratamiento, pueden ocurrir reacciones adversas (disminución de la presión arterial, mareo). En estos casos, se debe abstener de conducir vehículos o trabajar con maquinaria durante varias horas tras la ingestión del medicamento.

Vía de administración y dosis.

Se recomienda utilizar la combinación fija de ramiprilo con hidroclorotiazida únicamente tras un previo ajuste individualizado de las dosis y control de la presión arterial.

El tratamiento debe iniciarse con la dosis más baja posible. Si fuera necesario, la dosis diaria puede aumentarse progresivamente durante un período de 2-3 semanas hasta alcanzar el objetivo deseado de presión arterial. La dosis de mantenimiento habitual es de 2,5 mg de ramiprilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día por la mañana. La dosis máxima es de 5 mg de ramiprilo y 25 mg de hidroclorotiazida al día.

El medicamento debe tomarse una vez al día, a la misma hora cada día, preferiblemente por la mañana. Puede tomarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no afecta a la biodisponibilidad del medicamento. No se debe masticar ni triturar el comprimido; debe tragarse entero con líquido.

Dosis olvidadas

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como sea posible. Sin embargo, si el olvido se detecta cerca del momento programado para la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada y se debe continuar con el esquema habitual de dosificación. No se debe duplicar la dosis.

Pacientes que toman diuréticos

Se debe tener especial precaución con los pacientes que reciben diuréticos concomitantes, ya que puede desarrollarse hipotensión arterial tras iniciar el tratamiento. Antes de comenzar el tratamiento con este medicamento, se recomienda reducir la dosis del diurético o suspender su uso.

Pacientes con alteración de la función renal

Debido a la presencia de hidroclorotiazida, el medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»).

Los pacientes con alteración de la función renal pueden requerir una reducción de la dosis de Ampril® HL. En pacientes con clearance de creatinina entre 30 y 60 ml/min, el tratamiento debe iniciarse únicamente con la combinación de las dosis fijas más bajas de ramiprilo e hidroclorotiazida, tras un periodo de monoterapia con ramiprilo. Las dosis máximas permitidas son 5 mg de ramiprilo y 25 mg de hidroclorotiazida al día.

Pacientes con alteración de la función hepática

En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática, el tratamiento debe iniciarse bajo estricto control médico. Las dosis máximas diarias recomendadas son 2,5 mg de ramiprilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Ampril® HL está contraindicado en casos de insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada

La dosis inicial debe ser más baja y el ajuste posterior de la dosis debe ser más gradual, debido al mayor riesgo de reacciones adversas, especialmente en pacientes frágiles mayores de 70 años.

Niños.

No se recomienda el uso del medicamento en niños y adolescentes menores de 18 años, ya que no existen suficientes datos sobre su eficacia y seguridad en estos pacientes.

Sobredosis.

Dependiendo del grado de sobredosis, pueden presentarse los siguientes síntomas: vasodilatación periférica excesiva (con marcada hipotensión arterial, shock), alteración de la conciencia hasta coma y convulsiones cerebrales, parálisis, arritmias, bradicardia, insuficiencia renal aguda, alteraciones del equilibrio electrolítico y obstrucción intestinal paralítica.

La sobredosis de hidroclorotiazida puede provocar retención urinaria aguda en pacientes predispuestos (por ejemplo, con hiperplasia prostática).

Es necesario observar cuidadosamente al paciente.

El tratamiento es sintomático y de soporte. En caso de hipotensión, el paciente debe colocarse en posición horizontal con la cabeza baja y las piernas elevadas. Se recomienda realizar lavado gástrico e instilar adsorbentes y sulfato sódico (en los primeros 30 minutos, si es posible). Es fundamental controlar rigurosamente la presión arterial, la función renal y los niveles séricos de potasio. Si fuera necesario, se recomienda aumentar el volumen plasmático mediante la administración de solución salina al 0,9 % de NaCl; además de la reposición de volumen y sales, pueden administrarse catecolaminas y angiotensina II. El ramiprilo apenas se elimina mediante diálisis.

En caso de bradicardia persistente, debe iniciarse el tratamiento con un marcapasos cardíaco. Es fundamental realizar un control continuo de los niveles de electrolitos y del equilibrio ácido-base, así como de la glucosa y otras sustancias en sangre. En caso de hipokalemia, deben administrarse suplementos sustitutivos de potasio.

Ante la aparición de un edema angioneurótico potencialmente mortal, se recomienda el siguiente tratamiento de urgencia: administración subcutánea de 0,3-0,5 mg de epinefrina (adrenalina) o infusión lenta intravenosa de adrenalina (según las instrucciones de dilución!), con monitorización continua del ECG y medición de la presión arterial. Posteriormente, se debe administrar glucocorticoides por vía sistémica. Asimismo, se recomienda la administración intravenosa de antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de la combinación de ramiprilo e hidroclorotiazida incluye reacciones adversas que aparecen en caso de hipotensión y/o hipovolemia debida a un aumento del efecto diurético. El principio activo ramiprilo puede provocar tos seca persistente, y el principio activo hidroclorotiazida puede alterar el metabolismo de la glucosa, los lípidos y el ácido úrico. Ambos principios activos tienen efectos opuestos sobre el nivel de potasio en plasma sanguíneo. Las reacciones adversas graves incluyen angioedema o reacción anafiláctica, alteración de la función renal o hepática, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de las reacciones adversas se ha determinado utilizando la siguiente clasificación:

• Muy frecuentes (≥1/10);
• Frecuentes (≥1/100 - <1/10);
• Poco frecuentes (≥1/1000 - <1/100);
• Raras (≥1/10000 - <1/1000);
• Muy raras (<1/10000),
• Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

1 Cáncer de piel no melanoma: según los datos de estudios epidemiológicos, existe una dependencia acumulativa de la dosis entre la hidroclorotiazida y el CPNM (véase «Propiedades particulares de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3, 6 o 9 blísteres por caja.

7 comprimidos por blíster; 2, 4, 8, 12 o 14 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.