ALYEA®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento AYLYA® (EYLEA)

Composición:

Principio activo: aflibercept;

1 ml de solución inyectable contiene 40 mg de aflibercept;

Excipientes: polisorbato 20; fosfato monosódico, monohidrato; fosfato disódico, heptahidrato; cloruro sódico; sacarosa; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: solución sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados utilizados en trastornos vasculares oculares.

Código ATC S01L A05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Aflibercept es una proteína híbrida recombinante compuesta por partes de dominios extracelulares del receptor 1 y 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (Vascular Endothelial Growth Factor — VEGF) humano, fusionadas con la región Fc de la IgG1 humana.

Aflibercept se produce en células de ovario de hámster chino (K1) mediante tecnología de ADN recombinante.

Aflibercept actúa como un receptor soluble atrapante que une al factor de crecimiento endotelial vascular-A (VEGF-A) y al factor de crecimiento placentario (Placental Growth Factor − PlGF) con una afinidad considerablemente mayor que la unión a sus receptores naturales, inhibiendo así la unión y activación de estos receptores VEGF afines.

Mecanismo de acción. VEGF-A y PlGF son miembros de la familia VEGF de factores angiogénicos que pueden afectar a las células endoteliales como potentes factores mitógenos, quimiotácticos y de permeabilidad vascular. VEGF ejerce su acción a través de dos receptores tirosina quinasa VEGFR-1 y VEGFR-2 presentes en la superficie de las células endoteliales. PlGF se une únicamente al VEGFR-1, también presente en la superficie de los leucocitos. La activación excesiva de estos receptores por VEGF-A puede conducir a una neovascularización patológica y a una permeabilidad vascular excesiva. PlGF puede actuar sinérgicamente con VEGF-A en estos procesos y promover la infiltración leucocitaria y la inflamación vascular.

Efectos farmacodinámicos.

Degeneración macular húmeda (DMH).

La DMH húmeda se caracteriza por una neovascularización coroidea patológica (NVH).

La filtración de sangre y líquido provocada por la NVH puede causar engrosamiento de la retina o edema y/o hemorragia sub-/intrarretiniana, lo que conduce a pérdida de agudeza visual.

En pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento Eylea® (1 inyección al mes durante 3 meses consecutivos, seguido de administración cada 2 meses), se observó poco después del inicio del tratamiento una reducción del grosor de la retina y del tamaño medio del área de NVH, resultados similares a los obtenidos con ranibizumab administrado a dosis de 0,5 mg mensualmente.

En el estudio VIEW1, la reducción media del grosor de la retina según tomografía de coherencia óptica (OCT) en la semana 52 fue de -130 micrones en el grupo que recibió Eylea® a dosis de 2 mg cada 2 meses, y de -129 micrones en el grupo que recibió ranibizumab a dosis de 0,5 mg mensualmente. En el estudio VIEW2, en la semana 52, la reducción media del grosor de la retina según OCT fue de -149 y -139 micrones respectivamente en el grupo que recibió Eylea® (2 mg cada 2 meses) y en el grupo que recibió ranibizumab (0,5 mg mensualmente).

La reducción del tamaño del área de NVH y del grosor de la retina generalmente se mantuvo durante el segundo año de los estudios.

El estudio ALTAIR se realizó en Japón con pacientes que no habían recibido tratamiento previo para DMH húmeda. Los resultados de ALTAIR fueron similares a los de los estudios VIEW, pero se obtuvieron con 3 inyecciones iniciales mensuales de Eylea® 2 mg, seguidas de una inyección a los 2 meses y posteriormente con un régimen de tratamiento «tratar y extender» («treat-and-extend»), aumentando los intervalos entre dosis en 2 o 4 semanas hasta un máximo de 16 semanas según criterios predefinidos. En la semana 52, la reducción media del grosor de la retina según OCT fue de -134,4 y -126,1 micrones respectivamente en el grupo con extensión de intervalo de 2 semanas y en el grupo con extensión de intervalo de 4 semanas. El porcentaje de pacientes sin líquido según OCT en la semana 52 fue del 68,3 % y del 69,1 % respectivamente en los grupos con extensión de intervalo de 2 y 4 semanas. La reducción del grosor central de la retina generalmente se mantuvo en ambos grupos de tratamiento durante el segundo año del estudio ALTAIR.

El estudio ARIES fue diseñado para evaluar la no inferioridad del tratamiento con Eylea® a dosis de 2 mg en régimen «tratar y extender» («treat-and-extend»), que comienza inmediatamente tras 3 inyecciones iniciales mensuales y una inyección adicional a los 2 meses, en comparación con el tratamiento en régimen «tratar y extender» tras el primer año de tratamiento. En pacientes que al menos una vez durante el estudio requirieron inyecciones más frecuentes que cada 8 semanas (Q8), el grosor central de la retina (GCR) permaneció más alto, pero la reducción media del GCR desde el inicio hasta la semana 104 fue de -160,4 µm, similar a la observada en pacientes que recibieron tratamiento cada 8 semanas o menos frecuente.

Edema macular secundario a trombosis de la vena central de la retina (TVCR) y trombosis de la rama de la vena central de la retina (TRVCR).

En la TVCR y TRVCR se desarrolla isquemia retiniana que provoca la liberación de VEGF, lo que conduce a la alteración de uniones estrechas y promueve la proliferación de células endoteliales. La activación de VEGF se asocia con la destrucción de la barrera hematoretiniana, y la mayor permeabilidad vascular provoca edema retiniano, estimulando el crecimiento de células endoteliales y la neovascularización.

En pacientes que recibieron tratamiento con Eylea® (1 inyección mensual durante 6 meses), se observó una respuesta sostenida, rápida y potente según parámetros morfológicos del GCR. A la semana 24, la reducción media del grosor de la retina (GCR) en el área central fue significativamente mayor en comparación con los valores basales en los tres estudios (COPERNICUS (TVCR): -457 y -145 micrones; GALILEO (TVCR): -449 y -169 micrones; VIBRANT (TRVCR): -280 y -128 micrones). La reducción del grosor de la retina en comparación con los valores basales se mantuvo hasta el final del estudio: semana 100 en COPERNICUS, semana 76 en GALILEO y semana 52 en VIBRANT.

Edema macular diabético (EMD).

El edema macular diabético se caracteriza por un aumento de la permeabilidad vascular y daño capilar retiniano, lo que puede conducir a pérdida de agudeza visual.

En pacientes, la mayoría con diabetes tipo 2, poco después del inicio del tratamiento con Eylea® se observó una respuesta rápida y potente en parámetros morfológicos (GCR, DRSS).

Durante los estudios VIVIDDME y VISTADME, la reducción media del grosor de la retina en el área central (GCR) fue significativamente mayor en comparación con los valores basales hasta la semana 52 en pacientes tratados con Eylea®, en comparación con el grupo que recibió terapia láser: -192,4 y -183,1 micrones para los grupos Eylea® 2Q8 y -66,2 y -73,3 micrones para los grupos control respectivamente. A la semana 100, la reducción se mantuvo en -195,8 y -191,1 micrones para los grupos 2Q8 Eylea® y -85,7 y -83,9 micrones para los grupos control en los estudios VIVIDDME y VISTADME respectivamente.

Uno de los criterios predefinidos para evaluar la eficacia en los estudios VIVIDDME y VISTADME fue la mejora en la puntuación total de la escala de gravedad de la retinopatía diabética (Diabetic Retinopathy Severity Scale — DRSS) en ≥2 puntos. Los datos sobre esta evaluación estaban disponibles en el 73,7 % de los pacientes en VIVIDDME y en el 98,3 % en VISTADME. A las 52 semanas de tratamiento, la mejora en la puntuación total DRSS en ≥2 puntos se observó en el 27,7 % y 29,1 % de los pacientes que recibieron Eylea® 2 mg cada 8 semanas (grupos Eylea 2Q8) y en el 7,5 % y 14,3 % de los pacientes en los grupos control. A las 100 semanas de tratamiento, fue del 32,6 % y 37,1 % en los grupos Eylea 2Q8 y del 8,2 % y 15,6 % en los grupos control.

En el estudio VIOLET se compararon tres diferentes regímenes de tratamiento con Eylea® a dosis de 2 mg en pacientes con EMD tras al menos un año de tratamiento con intervalos fijos entre inyecciones, comenzando con 5 inyecciones mensuales consecutivas seguidas de administración cada 2 meses. En las semanas 52 y 100 del estudio, es decir, durante el segundo y tercer año de tratamiento, los cambios medios en el GCR fueron clínicamente comparables con los regímenes «treat-and-extend» (2T&E), «pro re nata» (2PRN) y 2Q8, siendo respectivamente -2,1; 2,2 y -18,8 micrones a la semana 52 y 2,3; -13,9 y -15,5 micrones a la semana 100 de tratamiento.

Neovascularización coroidea miópica (NVCM).

La neovascularización coroidea miópica (NVCM) es una causa frecuente de pérdida visual en adultos con miopía patológica. Se desarrolla durante la cicatrización de heridas tras la ruptura de la membrana de Bruch y es el fenómeno más peligroso para la calidad visual en la miopía patológica.

En pacientes que recibieron tratamiento con Eylea® en el estudio MYRROR (1 inyección al inicio del tratamiento y adicionales en caso de persistencia o recurrencia), el grosor de la retina disminuyó poco después del inicio del tratamiento hasta la semana 24 (-79 y -4 micrones en el grupo que recibió Eylea® 2 mg y en el grupo control respectivamente) y se mantuvo hasta la semana 48. También disminuyó el tamaño medio de las lesiones provocadas por NVH.

Eficacia y seguridad clínicas.

DMH húmeda.

La seguridad y eficacia del medicamento Eylea® se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego con control activo en pacientes con DMH húmeda. En total, en los dos estudios de evaluación de eficacia (VIEW 1 y VIEW 2) participaron 2412 pacientes (de los cuales 1817 recibieron Eylea®). La edad de los pacientes osciló entre 49 y 99 años, con una edad media de 76 años. En los estudios clínicos, aproximadamente el 89 % (1616 de 1817) de los pacientes asignados aleatoriamente a recibir Eylea® tenían 65 años o más, y casi el 63 % (1139 de 1817) tenían 75 años o más. En cada estudio, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1:1 a 4 grupos según régimen de tratamiento:

1. administración de Eylea® a dosis de 2 mg cada 8 semanas (tras 3 inyecciones iniciales) (Eylea 2Q8);
2. administración de Eylea® a dosis de 2 mg cada 4 semanas (Eylea 2Q4);
3. administración de Eylea® a dosis de 0,5 mg cada 4 semanas (Eylea 0,5Q4);
4. administración de ranibizumab a dosis de 0,5 mg cada 4 semanas (ranibizumab 0,5Q4).

Durante el segundo año de los estudios, los pacientes continuaron recibiendo las mismas dosis asignadas en la aleatorización, pero con un régimen de dosificación modificado según los resultados de la función visual y el examen objetivo, con un intervalo máximo protocolizado entre dosis de 12 semanas.

En ambos estudios, el criterio principal de eficacia fue la proporción de pacientes en la población «según protocolo» que mantuvieron el nivel visual (pérdida de agudeza visual menor de 15 letras a la semana 52 en comparación con el nivel basal).

En el estudio VIEW 1, a la semana 52, la conservación del nivel visual se observó en el 95,1 % de los pacientes del grupo «Eylea 2Q8» y en el 94,4 % del grupo «ranibizumab 0,5Q4». Se demostró que el tratamiento con Eylea® no es inferior y es clínicamente equivalente al tratamiento del grupo «ranibizumab 0,5Q4».

En el estudio VIEW 2, a la semana 52, la conservación del nivel visual se observó en el 95,6 % de los pacientes del grupo «Eylea 2Q8» y en el 94,4 % del grupo «ranibizumab 0,5Q4». Se demostró que el tratamiento con Eylea® no es inferior y es clínicamente equivalente al tratamiento del grupo «ranibizumab 0,5Q4».

En el análisis combinado de los estudios VIEW 1 y VIEW 2, Eylea® mostró una significación estadística importante en el criterio secundario predefinido según el cuestionario NEI VPQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire), sin diferencias clínicamente relevantes respecto a ranibizumab. La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en estudios publicados, lo que corresponde a una mejora en la agudeza visual con corrección máxima (AVCM) de 15 letras.

Durante el segundo año de los estudios, generalmente se mantuvo la eficacia hasta la última evaluación en la semana 96. El 2-4 % de los pacientes requirieron inyecciones mensuales, y un tercio de los pacientes requirieron al menos una inyección cada mes.

Se observó una reducción del tamaño medio de la lesión NVH en todos los grupos de ambos estudios.

Los resultados de eficacia en todos los subgrupos (por ejemplo, edad, sexo, raza, agudeza visual basal, tipo y tamaño de lesión) en cada estudio y en el análisis combinado fueron comparables a los de la población general.

ALTAIR es un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto de 96 semanas con 247 pacientes japoneses que no habían recibido tratamiento previo para DMH húmeda, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del uso de Eylea® con un régimen de tratamiento «tratar y extender» («treat-and-extend») con extensiones de intervalo de dosis de 2 y 4 semanas.

Todos los pacientes recibieron dosis mensuales de Eylea® 2 mg durante tres meses, seguidas de una inyección a los 2 meses. En la semana 16, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a dos grupos:

1. régimen de tratamiento con extensión (ajuste) de intervalos entre dosis de Eylea® de 2 semanas;
2. régimen de tratamiento con extensión (ajuste) de intervalos entre dosis de Eylea® de 4 semanas.

La decisión sobre la extensión o acortamiento de intervalos se basó en criterios visuales y/o anatómicos definidos por el protocolo, con un intervalo máximo entre dosis de 16 semanas para ambos grupos.

El criterio principal de eficacia fue el cambio en la AVCM desde los valores basales hasta la semana 52. Los criterios secundarios de eficacia fueron el porcentaje de pacientes que no perdieron ≥15 letras en la escala de agudeza visual y el porcentaje de pacientes cuya agudeza visual mejoró al menos 15 letras desde los valores basales hasta la semana 52.

A la semana 52, en pacientes con régimen de tratamiento con extensión de intervalos de dosis de Eylea® de 2 semanas, la agudeza visual mejoró 9,0 letras desde los valores basales en comparación con 8,4 letras en el grupo con extensión de intervalo de 4 semanas [diferencia media de letras calculada por el método de mínimos cuadrados (IC del 95 %): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. El porcentaje de pacientes que no perdieron ≥15 letras en la escala de agudeza visual fue similar en ambos regímenes (96,7 % en el grupo con extensión de intervalo de 2 semanas y 95,9 % en el grupo con extensión de intervalo de 4 semanas). El porcentaje de pacientes cuya agudeza visual mejoró al menos 15 letras a la semana 52 fue del 32,5 % en el grupo con extensión de intervalo de 2 semanas y del 30,9 % en el grupo con extensión de intervalo de 4 semanas. El porcentaje de pacientes cuyo intervalo se extendió a 12 semanas o más fue del 42,3 % en el grupo con extensión de intervalo de 2 semanas y del 49,6 % en el grupo con extensión de intervalo de 4 semanas. Además, en el grupo con extensión de intervalo de 4 semanas, el 40,7 % de los pacientes tuvieron el intervalo extendido a 16 semanas. En la última visita hasta la semana 52, para el 56,8 % y 57,8 % de los pacientes respectivamente en los grupos con extensión de intervalo de 2 y 4 semanas, la siguiente inyección fue programada para 12 semanas o más. Durante el segundo año del estudio, la eficacia generalmente se mantuvo, incluyendo la última evaluación en la semana 96, con una mejora media desde el nivel basal de 7,6 letras para el grupo de ajuste de 2 semanas y 6,1 letras para el grupo de ajuste de 4 semanas. La proporción de pacientes que extendieron el intervalo de tratamiento a 12 semanas o más fue del 56,9 % en el grupo de ajuste de 2 semanas y del 60,2 % en el grupo de ajuste de 4 semanas. En la última visita hasta la semana 96, el 64,9 % y 61,2 % de los pacientes en los grupos de ajuste de 2 y 4 semanas respectivamente tenían programada la siguiente inyección con un intervalo de 12 semanas o más. Durante el segundo año de tratamiento, los pacientes en los grupos de ajuste de 2 y 4 semanas recibieron en promedio 3,6 y 3,7 inyecciones respectivamente. Durante los 2 años de tratamiento, los pacientes recibieron en promedio 10,4 inyecciones. El perfil de seguridad oftalmológico y sistémico fue similar a los datos de seguridad de los estudios VIEW 1 y VIEW 2.

ARIES es un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto de 104 semanas con 269 pacientes con DMH que no habían recibido tratamiento previo, diseñado para evaluar la no inferioridad y seguridad de un régimen de tratamiento «tratar y extender» («treat-and-extend») que comienza inmediatamente tras 3 inyecciones mensuales consecutivas y una inyección adicional a los 2 meses, en comparación con un régimen «tratar y extender» que comienza tras el primer año de tratamiento.

En el estudio ARIES también se evaluó el porcentaje de pacientes que requirieron tratamiento más frecuente que cada 8 semanas, según decisión del investigador. De los 269 participantes, 62 pacientes recibieron inyecciones más frecuentes al menos una vez durante el estudio. Estos pacientes permanecieron en el estudio y recibieron tratamiento con la frecuencia que, según el investigador, requería la condición clínica, pero no más frecuente que cada 4 semanas, con posibilidad de extender intervalos posteriormente. La duración media del intervalo entre inyecciones tras la decisión de tratamiento más frecuente fue de 6,1 semanas. A la semana 104 del estudio, la AVCM fue más baja en pacientes que requirieron tratamiento más intensivo al menos una vez durante el estudio, en comparación con pacientes que no lo requirieron; el cambio medio de AVCM desde el inicio hasta el final del estudio en estos pacientes fue de +2,3 ± 15,6 letras. El 85,5 % de los pacientes que recibieron inyecciones más frecuentes mantuvieron su nivel visual (pérdida de menos de 15 letras), y el 19,4 % mejoraron la agudeza visual en 15 o más letras. El perfil de seguridad en pacientes que recibieron inyecciones más frecuentes que cada 8 semanas fue similar a los datos de seguridad en los estudios VIEW1 y VIEW2.

Edema macular secundario a TVCR.

La seguridad y eficacia del medicamento Eylea® se estudiaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego con control activo en pacientes con edema macular asociado a trombosis de la vena central de la retina (TVCR). En total, 358 pacientes (217 recibieron Eylea®) completaron el tratamiento y evaluación de eficacia en ambos estudios (COPERNICUS y GALILEO). La edad de los pacientes osciló entre 22 y 89 años, con una edad media de 64 años. En los estudios de TVCR, aproximadamente el 52 % (112 de 217) de los pacientes que recibieron Eylea® tenían 65 años o más, y casi el 18 % (38 de 217) tenían 75 años o más. En ambos estudios, los pacientes fueron asignados en una proporción 3:2 (administración de Eylea® a dosis de 2 mg cada 4 semanas (2Q4) o simulación de inyección en el grupo control, con un total de 6 inyecciones).

Tras 6 inyecciones mensuales, los pacientes recibieron tratamiento solo si cumplían criterios predefinidos para re-tratamiento, excepto en el grupo control del estudio GALILEO, que continuó recibiendo simulación de inyección (control a control) hasta la semana 52. A todos los pacientes que cumplían criterios predefinidos se ofreció tratamiento.

En ambos estudios, el criterio principal de eficacia fue el porcentaje de pacientes que a la semana 24 mostraron una mejora en la AVCM de al menos 15 letras en comparación con los valores basales.

Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de Eylea® en ambos estudios. En ambos estudios principales, la máxima mejora en la agudeza visual se alcanzó durante el tercer mes, con posterior estabilización del efecto sobre la agudeza visual y el grosor del área central de la retina hasta el sexto mes. La diferencia estadísticamente significativa se mantuvo hasta la semana 52.

El efecto favorable del tratamiento con Eylea® sobre la función visual fue similar en subgrupos de pacientes independientemente del estado de perfusión retiniana basal. Los resultados de eficacia en otros subgrupos (por ejemplo, edad, sexo, raza, agudeza visual basal, duración de TVCR) en cada estudio fueron comparables a los de la población general.

En el análisis combinado de los estudios GALILEO y COPERNICUS, Eylea® mostró una significación estadística importante desde el valor basal en el criterio secundario predefinido según el cuestionario NEI VPQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire). La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en estudios publicados, lo que corresponde a una mejora en la AVCM de 15 letras.

Edema macular secundario a TRVCR.

La seguridad y eficacia del medicamento Eylea® se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego con control activo en pacientes con edema macular secundario a TRVCR, incluyendo oclusión hemirretiniana de venas retinianas. La eficacia del medicamento se evaluó en 181 pacientes que recibieron tratamiento (91 con Eylea®) en el estudio VIBRANT. La edad de los pacientes osciló entre 42 y 94 años, con una edad media de 65 años. En los estudios de TRVCR, aproximadamente el 58 % (53 de 91) de los pacientes que recibieron Eylea® tenían 65 años o más, y casi el 23 % (21 de 91) tenían 75 años o más. En el estudio, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a recibir 2 mg de Eylea® cada 8 semanas tras 6 inyecciones iniciales mensuales o a recibir fotocoagulación láser al inicio del estudio (grupo control de terapia láser). Los pacientes del grupo control de terapia láser podían recibir fotocoagulación láser adicional (llamada «terapia láser de rescate») desde la semana 12 si era necesario. El intervalo mínimo entre sesiones de fotocoagulación láser fue de 12 semanas. A partir de la semana 24, los pacientes del grupo de terapia láser podían recibir, si era necesario y según criterios predefinidos, terapia de rescate con Eylea® a dosis de 2 mg cada 4 semanas durante 3 meses, seguido de inyecciones intravítreas cada 8 semanas.

En el estudio VIBRANT, el criterio principal de eficacia fue el porcentaje de pacientes que a la semana 24 mostraron una mejora en la AVCM de al menos 15 letras en comparación con los valores basales.

El cambio en la agudeza visual a la semana 24 en comparación con el valor basal fue una variable secundaria de eficacia en el estudio VIBRANT. La diferencia de eficacia entre grupos fue estadísticamente significativa y favorable a Eylea®. La mejora visual fue rápida y alcanzó su máximo a los 3 meses, manteniéndose hasta el mes 12.

En el grupo de terapia láser, 67 pacientes recibieron terapia de rescate con Eylea® a partir de la semana 24 (control activo/grupo que recibió Eylea® a dosis de 2 mg). En este grupo, se observó una mejora en la agudeza visual de aproximadamente 5 letras desde la semana 24 hasta la semana 52.

Al inicio, la proporción de pacientes con perfusión en el grupo de administración de Eylea® y en el grupo de terapia láser fue del 60 % y 68 % respectivamente. A la semana 24, fue del 80 % y 67 % respectivamente. En el grupo de administración de Eylea®, la proporción de pacientes con perfusión se mantuvo hasta la semana 52. En el grupo de terapia láser, donde a los pacientes se les podían prescribir inyecciones de Eylea® desde la semana 24, la proporción de pacientes con perfusión aumentó al 78 % a la semana 52.

Edema macular diabético.

La seguridad y eficacia del medicamento Eylea® se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego con control activo en pacientes con EMD. La eficacia del tratamiento se evaluó en datos de 862 pacientes aleatorizados que recibieron tratamiento. De ellos, 576 pacientes recibieron Eylea® en dos estudios (VIVIDDME y VISTADME). La edad de los pacientes osciló entre 23 y 87 años, con una edad media de 63 años. En los estudios de fase III de EMD, aproximadamente el 47 % (268 de 576) de los pacientes que recibieron Eylea® tenían 65 años o más, y casi el 9 % (52 de 576) tenían 75 años o más. La mayoría de los pacientes en ambos estudios tenían diabetes tipo 2. En cada estudio, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 a uno de los tres grupos de tratamiento:

1. administración de Eylea® a dosis de 2 mg cada 8 semanas tras 5 inyecciones iniciales mensuales (Eylea 2Q8);
2. administración de Eylea® a dosis de 2 mg cada 4 semanas (Eylea 2Q4);
3. fotocoagulación láser macular (control activo).

A partir de la semana 24, los pacientes que cumplían criterios predefinidos de umbral de pérdida visual podían recibir tratamiento adicional: los pacientes del grupo de Eylea® podían recibir terapia láser, y los pacientes del grupo de terapia láser podían recibir Eylea®.

En estos dos estudios, el criterio principal de eficacia fue el cambio medio en la AVCM a la semana 52 en comparación con el nivel basal según la escala ETDRS (escala para evaluar agudeza visual utilizada en el estudio de tratamiento de retinopatía diabética en etapas tempranas). Los resultados de eficacia en los grupos «Eylea 2Q8» y «Eylea 2Q4» mostraron una significación estadística importante y fueron superiores a los obtenidos en el grupo control de terapia láser. Este efecto se mantuvo hasta la semana 100.

Los resultados de eficacia en subgrupos (por ejemplo, edad, sexo, raza, HbA1c basal, agudeza visual basal antes de la terapia anti-VEGF) en cada estudio y en el análisis combinado fueron comparables a los de la población general.

En los estudios VIVIDDME y VISTADME, 36 (9 %) y 197 (43 %) pacientes respectivamente recibieron terapia anti-VEGF primaria con un período de lavado de al menos 3 meses desde el estudio previo. Los resultados del tratamiento en el subgrupo de pacientes que recibieron inhibidor VEGF antes de participar en el estudio fueron similares a los observados en pacientes que no recibieron inhibidores VEGF antes del estudio.

Los pacientes con enfermedad bilateral podían recibir terapia anti-VEGF en el segundo ojo si el médico lo consideraba necesario. En el estudio VISTADME, 217 (70,7 %) pacientes del grupo de tratamiento con Eylea® recibieron inyecciones de Eylea® en ambos ojos; en el estudio VIVIDDME, 97 (38,5 %) pacientes del grupo de tratamiento con Eylea® recibieron terapia anti-VEGF diferente en ambos ojos.

En un estudio comparativo independiente (DRCR.net Protocol T) se utilizó un régimen flexible de administración basado en criterios claros para re-tratamiento según resultados de OCT y evaluación de agudeza visual. Como resultado de este régimen, en el grupo de tratamiento con Eylea® (n=224), hasta la semana 52 los pacientes recibieron en promedio 9,2 inyecciones. Esta cantidad es similar a la del grupo que recibió Eylea® a dosis de 2 mg cada 8 semanas (Eylea 2Q8) en los estudios VIVIDDME y VISTADME. En general, la eficacia del tratamiento con Eylea® en el estudio Protocol T fue comparable a la del grupo Eylea 2Q8 en los estudios VIVIDDME y VISTADME. Se observó una mejora media en la agudeza visual de 13,3 letras, y una mejora de al menos 15 letras desde el inicio en el 42 % de los pacientes en el estudio Protocol T. Los resultados de seguridad mostraron que la frecuencia total de eventos adversos intraoculares y sistémicos (incluyendo complicaciones tromboembólicas arteriales) fue comparable en todos los grupos de tratamiento en cada estudio y entre estudios.

En el transcurso de un estudio multicéntrico aleatorizado abierto de 100 semanas con control activo, VIOLET, se compararon tres diferentes regímenes de tratamiento con Eylea® a dosis de 2 mg en pacientes con EMD tras al menos un año de tratamiento con intervalos fijos entre inyecciones, comenzando con 5 inyecciones mensuales consecutivas seguidas de administración cada 2 meses. En el estudio VIOLET se evaluó la no inferioridad del tratamiento con Eylea® a dosis de 2 mg en régimen «tratar y extender» («treat-and-extend») (2T&E, con intervalos entre inyecciones de al menos 8 semanas y progresivamente extendidos según resultados clínicos y anatómicos) y Eylea® a dosis de 2 mg en régimen «pro re nata» (2PRN, con seguimiento cada 4 semanas y administración según necesidad basada en resultados clínicos y anatómicos) en comparación con el uso de Eylea® a dosis de 2 mg cada 8 semanas (2Q8) durante el segundo y tercer año de tratamiento.

El criterio principal de eficacia (cambio en la AVCM desde el inicio hasta la semana 52) fue de 0,5 ± 6,7 letras en el grupo 2T&E y 1,7 ± 6,8 letras en el grupo 2PRN en comparación con 0,4 ± 6,7 letras en el grupo 2Q8, con eficacia no inferior (p < 0,0001 para ambos grupos de comparación; límite NI de 4 letras). Los cambios en la AVCM desde el inicio hasta la semana 100 fueron comparables a los de la semana 52: -0,1 ± 9,1 letras en el grupo 2T&E y 1,8 ± 9,0 letras en el grupo 2PRN en comparación con 0,1 ± 7,2 letras en el grupo 2Q8. El número medio de inyecciones durante 100 semanas de tratamiento fue de 12,3; 10,0 y 11,5 para los regímenes fijos 2Q8, 2T&E y 2PRN respectivamente.

Los perfiles de seguridad intraocular y sistémico en los tres grupos de tratamiento no difirieron de los observados en los estudios clave VIVID y VISTA.

En el grupo 2T&E, los intervalos entre inyecciones se extendieron y acortaron según criterio del investigador; en el estudio se recomendó una extensión de 2 semanas.

Neovascularización coroidea miópica (NVCM).

La seguridad y eficacia del medicamento Eylea® se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego con simulación de inyección en el grupo control, realizado con pacientes de países asiáticos con NVCM que no habían recibido tratamiento previo. En total, 121 pacientes recibieron tratamiento con posibilidad de evaluación de eficacia (90 pacientes recibieron tratamiento con Eylea®). Todos los pacientes tenían entre 27 y 83 años; la edad media fue de 58 años. En el estudio de NVCM, aproximadamente el 36 % (33 de 91) de los pacientes que recibieron Eylea® tenían 65 años o más, y casi el 10 % (9 de 91) tenían 75 años o más.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 3:1 a recibir inyección intravítrea de Eylea® a dosis de 2 mg o simulación de inyección; las intervenciones se realizaron una vez al inicio del estudio y adicionalmente una vez al mes en caso de persistencia o recurrencia de la enfermedad durante el período hasta la semana 24, cuando se evaluó el criterio principal del estudio. A la semana 24, los pacientes inicialmente aleatorizados al grupo de simulación de inyección pudieron recibir la primera dosis de Eylea®. Posteriormente, a los pacientes de ambos grupos se les podían prescribir inyecciones adicionales en caso de persistencia o recurrencia de la enfermedad.

A la semana 24 en comparación con el nivel basal, en los grupos terapéuticos se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de Eylea® respecto al criterio principal (AVCM) y al criterio secundario confirmado de eficacia (proporción de pacientes con mejora en AVCM de 15 letras). Estas diferencias respecto a ambos criterios se mantuvieron hasta la semana 48.

Estudios preclínicos.

En estudios preclínicos de toxicidad de dosis múltiples, los efectos adversos se observaron solo con exposición sistémica considerada considerablemente mayor que la exposición máxima en humanos tras la administración intravítrea de la dosis clínicamente recomendada, lo que indica un bajo significado para uso clínico.

No se realizaron estudios sobre el potencial mutagénico o carcinogénico de aflibercept.

Farmacocinética.

El medicamento Eylea® se administra directamente en el cuerpo vítreo para lograr un efecto local en el ojo.

Absorción/distribución.

Aflibercept, tras su administración intravítrea, se absorbe lentamente desde el ojo al torrente sanguíneo sistémico; la mayor parte se encuentra en la circulación sistémica como un complejo inactivo y estable con VEGF; sin embargo, solo aflibercept libre puede unirse al VEGF endógeno.

En un estudio adicional de farmacocinética con recolección frecuente de sangre en 6 pacientes con DMH neovascular (húmeda), se observó una baja concentración máxima de aflibercept libre en plasma (Cmax sistémica), con un promedio de aproximadamente 0,02 µg/ml (rango de 0 a 0,054) durante 1-3 días tras la inyección intravítrea de 2 mg de aflibercept, y fue indetectable en casi todos los pacientes dos semanas tras la inyección. Por lo tanto, aflibercept no se acumula en plasma con administración intravítrea cada 4 semanas.

La concentración máxima media de aflibercept libre en plasma es 50-500 veces menor que la concentración necesaria para inhibir el 50 % de la actividad biológica del VEGF sistémico en modelos animales. En animales se observaron cambios en la presión arterial tras alcanzar niveles de aflibercept libre circulante de aproximadamente 10 µg/ml. Los valores de presión arterial regresaron a los niveles basales cuando la concentración disminuyó a aproximadamente menos de 1 µg/ml. En un estudio con voluntarios sanos, tras la administración intravítrea de 2 mg de aflibercept, la concentración máxima media de aflibercept libre en plasma fue más de 100 veces menor que la concentración necesaria para la mitad de la unión máxima al VEGF sistémico (2,91 µg/ml). Por lo tanto, los efectos farmacodinámicos sistémicos, como cambios en la presión arterial, son poco probables.

En estudios farmacocinéticos subyacentes en pacientes con TVCR, TRVCR o EMD, el valor medio de Cmax de aflibercept libre en plasma fue de 0,03-0,05 µg/ml, y valores individuales no excedieron 0,14 µg/ml. Así, la concentración plasmática de aflibercept libre disminuyó a estos niveles o fue cercana al límite inferior de cuantificación en una semana; la concentración indetectable se alcanzó en todos los pacientes antes de la siguiente administración (cada 4 semanas).

Eliminación.

No se realizaron estudios de metabolismo del medicamento Eylea® debido a que es un producto proteico (basado en proteína). Aflibercept libre se une a VEGF formando un complejo estable e inerte. Como otras moléculas proteicas grandes, tanto aflibercept libre como unido se espera que se elimine mediante catálisis proteolítica.

Alteración de la función renal.

No se realizaron estudios especiales con Eylea® en pacientes con insuficiencia renal.

El análisis farmacocinético de pacientes en el estudio VIEW 2, entre los cuales el 40 % tenían insuficiencia renal (leve: 24 %, moderada: 15 % y grave: 1 %), no mostró diferencias en la concentración de principio activo en plasma tras la administración intravítrea cada 4 o cada 8 semanas.

Resultados similares se observaron en el estudio GALILEO al administrar Eylea® por indicación de TVCR, en el estudio VIVIDDME al administrar Eylea® por indicación de edema macular diabético (EMD) y en el estudio MYRROR al administrar Eylea® por indicación de NVCM miópica.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Aflibercept (Ailya®) está indicado en pacientes adultos para el tratamiento de:

• la degeneración macular relacionada con la edad de tipo neovascular (húmeda) (DMRE) (véase la sección «Farmacodinámica»);
• alteraciones visuales debidas al edema macular desarrollado como consecuencia del trombo de la vena retiniana (trombosis de la rama de la vena central de la retina (TRVCR) o trombosis de la vena central de la retina (TVCR)) (véase la sección «Farmacodinámica»);
• alteraciones visuales debidas al edema macular diabético (EMD) (véase la sección «Farmacodinámica»);
• alteraciones visuales debidas a la neovascularización coroidea miópica (NVM) (véase la sección «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al aflibercept o a cualquiera de los excipientes.
• Infección ocular o periocular activa o sospechada.
• Inflamación intraocular grave activa.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre interacciones con otros medicamentos. No se ha investigado la administración concomitante de la terapia fotodinámica con verteporfina junto con la administración del medicamento Ailya®; por lo tanto, no existen datos sobre el perfil de seguridad de la utilización concomitante de estos tratamientos.

Características de aplicación.

Posibilidad de seguimiento

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben registrarse claramente en la historia clínica del paciente.

Reacciones asociadas con inyecciones intravítreas

Las inyecciones intravítreas, incluyendo aquellas con el medicamento Eylea®, se han asociado con el desarrollo de endoftalmitis, inflamación intraocular, desprendimiento de retina regmatógeno, rotura de la retina y catarata traumática iatrogénica (ver sección «Reacciones adversas»). La inyección del medicamento Eylea® debe realizarse siempre en condiciones asépticas adecuadas. Además, se debe observar al paciente durante 1 semana tras la inyección para tratar oportunamente cualquier complicación infecciosa posible. Los pacientes deben ser advertidos de que, si presentan cualquier síntoma que sugiera endoftalmitis u otros estados mencionados anteriormente, deben informar inmediatamente al médico.

La jeringa precargada contiene más de la dosis recomendada de 2 mg de aflibercept (equivalente a 0,05 ml). Antes de la administración, el exceso de medicamento debe eliminarse (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Es posible un aumento de la presión intraocular durante las primeras 60 minutos tras la inyección intravítrea, incluyendo el uso del medicamento Eylea® (ver sección «Reacciones adversas»). El medicamento debe usarse con especial precaución en pacientes con glaucoma de difícil control (no administrar Eylea® si la presión intraocular es ≥ 30 mmHg). En todos los casos, debe vigilarse cuidadosamente tanto la presión intraocular como el aporte sanguíneo al disco del nervio óptico, y deben tomarse las medidas adecuadas ante la detección de anomalías.

Inmunogenicidad

Dado que el medicamento es una proteína terapéutica, durante el uso de Eylea® es posible la aparición de inmunogenicidad (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de informar sobre cualquier síntoma de inflamación intraocular, como dolor, fotofobia o enrojecimiento, que podrían ser manifestaciones clínicas de hipersensibilidad.

Efectos sistémicos

Tras inyecciones intravítreas de inhibidores del VEGF, se han observado efectos adversos sistémicos, incluyendo hemorragias extraoculares y complicaciones tromboembólicas arteriales. Debido a consideraciones teóricas, existe el riesgo de que estos eventos puedan estar relacionados con la supresión del VEGF. Los datos sobre la seguridad del tratamiento en pacientes con OME, OME secundaria a miopía patológica, DMAE exudativa o DMAE húmeda con antecedentes de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio o infarto de miocardio en los últimos 6 meses son limitados. Debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes.

Otros efectos

Como con otros inhibidores intravítreos del VEGF usados para tratar la DMAE húmeda, OME, OME secundaria a miopía patológica, DMAE exudativa y miopía patológica, deben considerarse los siguientes aspectos:

• No se ha estudiado sistemáticamente la seguridad y eficacia del uso simultáneo de Eylea® en ambos ojos (ver sección «Farmacocinética»). Al realizar un tratamiento simultáneo en ambos ojos, es posible un aumento del efecto sistémico, lo que incrementa el riesgo de efectos adversos sistémicos.
• Uso concomitante con otros medicamentos anti-VEGF. No existen datos sobre el uso simultáneo de Eylea® con otros medicamentos anti-VEGF (sistémicos u oftálmicos).
• Los factores de riesgo asociados con la formación de rupturas del epitelio pigmentario de la retina tras el uso de inhibidores del VEGF para tratar la DMAE húmeda incluyen desprendimientos del epitelio pigmentario de gran tamaño y/o altura. Los pacientes con estos factores de riesgo deben comenzar la terapia con Eylea® con precaución.
• El tratamiento con el medicamento debe interrumpirse en pacientes con desprendimiento de retina regmatógeno o roturas de retina grado 3 o 4.
• Si se produce una rotura de la retina, la administración del medicamento debe posponerse y el tratamiento solo debe reanudarse tras la cicatrización de la lesión.
• La administración del medicamento se pospone, y su reanudación no será antes de la siguiente visita programada, en caso de:
  • disminución de la agudeza visual corregida en ≥30 letras en comparación con la última medición;
  • hemorragia subretiniana que se extiende a la fóvea central o si el área de hemorragia es ≥50 % de la zona total afectada.
• En caso de cirugía intraocular, el uso del medicamento se interrumpe 28 días antes de la intervención y se reanuda 28 días después de la cirugía.
• No debe administrarse Eylea® durante el embarazo, excepto cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 3 meses tras la última inyección intravítrea de aflibercept (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• La experiencia en el tratamiento de pacientes con OME isquémica y OME secundaria a miopía patológica es limitada. No se recomienda el tratamiento en pacientes con signos clínicos de pérdida irreversible de la función visual por isquemia.

Grupos poblacionales con datos limitados

Existe experiencia limitada en el tratamiento de pacientes con DMAE exudativa debida a diabetes tipo 1; pacientes con diabetes y HbA1c > 12 % o con retinopatía diabética proliferativa.

Eylea® no ha sido estudiado en pacientes con infecciones sistémicas activas o en pacientes con afecciones oculares bilaterales como desprendimiento o rotura de la retina. Tampoco existe experiencia en el tratamiento con Eylea® de pacientes con diabetes mellitus y hipertensión arterial concomitante no controlada. El médico debe considerar esta información al tratar a estos pacientes.

Para la indicación de mCNV, no existe experiencia en el uso de Eylea® para tratar pacientes que no pertenecen a la raza mongoloide, pacientes previamente tratados para mCNV o pacientes con lesión extrafoveal.

Información sobre excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 3 meses tras la última inyección intravítrea de aflibercept (ver sección «Características de aplicación»).

Embarazo. No existen datos sobre el uso de aflibercept en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad embrio-fetal (ver sección «Propiedades farmacológicas»). A pesar de que el efecto sistémico tras la administración intraocular es extremadamente bajo, no se recomienda el uso de Eylea® durante el embarazo, excepto cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo para el feto.

Lactancia. Existen datos muy limitados que indican que aflibercept puede excretarse en pequeñas concentraciones en la leche materna. Aflibercept es una molécula proteica de gran tamaño. Se espera que la cantidad de principio activo que llegue al organismo del lactante sea mínima. No se conoce el efecto de aflibercept sobre el recién nacido/lactante en lactancia. Como medida de precaución, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Eylea®.

Fertilidad. Los estudios en animales con dosis altas del medicamento por vía sistémica mostraron que aflibercept puede tener un efecto perjudicial sobre la fertilidad de hombres y mujeres (ver sección «Propiedades farmacológicas»). No se espera este efecto tras la administración intraocular, ya que en este caso el efecto sistémico es extremadamente bajo.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Las inyecciones de Eylea® tienen un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria debido a posibles alteraciones visuales transitorias asociadas con la inyección o el examen oftálmico. No se recomienda conducir vehículos ni operar maquinaria hasta que se restablezcan las funciones visuales.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Aflia® se administra únicamente mediante inyecciones intravítreas (inyecciones en el humor vítreo), que debe realizar un médico cualificado con experiencia en la realización de inyecciones intravítreas.

Dosificación.

Degeneración macular húmeda relacionada con la edad (DMH).

La dosis recomendada del medicamento Aflia® es de 2 mg, equivalente a 0,05 ml. El tratamiento con Aflia® debe iniciarse con 1 inyección al mes durante los primeros 3 meses. Posteriormente, el intervalo entre inyecciones se prolonga hasta 2 meses.

Basándose en la evaluación clínica del médico sobre la función visual y/o los resultados objetivos, el intervalo de 2 meses puede mantenerse o prolongarse mediante un régimen terapéutico de «tratar y extender» («treat-and-extend»), aumentando los intervalos entre las dosis en 2 o 4 semanas para mantener parámetros estables de la función visual y/o resultados objetivos adecuados. Si se produce un deterioro de la función visual y/o resultados objetivos correspondientes, el intervalo entre aplicaciones debe acortarse adecuadamente.

No es necesario realizar un seguimiento entre inyecciones. Según la evaluación del médico, el calendario de exámenes oftalmológicos puede ser más frecuente que la administración de inyecciones.

No se han estudiado intervalos entre inyecciones superiores a 4 meses ni inferiores a 4 semanas (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Edema macular secundario a trombosis de la vena de la retina (TVR o TVCR).

La dosis recomendada del medicamento Aflia® es de 2 mg de aflibercept, equivalente a 0,05 ml. Tras la primera inyección, el tratamiento debe administrarse una vez al mes. El intervalo entre la administración de dos dosis debe ser de al menos 1 mes.

El tratamiento con Aflia® debe interrumpirse si durante el tratamiento no se observa mejora de la función visual y se obtienen resultados objetivos correspondientes.

La terapia mensual continúa hasta alcanzar la máxima agudeza visual y/o la desaparición de signos de actividad de la enfermedad. Puede ser necesario administrar 3 o más inyecciones mensuales consecutivas.

Si es necesario, el tratamiento puede continuar con intervalos progresivamente más largos entre dosis («treat-and-extend» — «tratar y extender») para mantener parámetros estables de la función visual y resultados objetivos adecuados, aunque los datos disponibles son insuficientes para establecer la duración de estos intervalos.

Si se produce deterioro de la función visual y resultados objetivos correspondientes, el intervalo entre aplicaciones debe acortarse adecuadamente.

El médico debe determinar el esquema de seguimiento y tratamiento basándose en la respuesta clínica individual de cada paciente.

El seguimiento de la actividad de la enfermedad puede incluir exámenes clínicos, pruebas funcionales o controles mediante técnicas de imagen (por ejemplo, OCT o angiografía fluoresceínica).

Edema macular diabético.

La dosis recomendada del medicamento Aflia® es de 2 mg de aflibercept, equivalente a 0,05 ml. El tratamiento con Aflia® comienza con 1 inyección al mes durante 5 meses consecutivos, tras lo cual se aplica 1 inyección cada 2 meses.

Según la evaluación del médico de los parámetros visuales y/o anatómicos, el intervalo entre inyecciones puede mantenerse cada 2 meses o individualizarse, por ejemplo, mediante un régimen terapéutico de extensión progresiva de intervalos «treat-and-extend» (tratar y extender), en el que el intervalo generalmente se prolonga en 2 semanas para mantener parámetros visuales y/o anatómicos estables. Actualmente, los datos sobre la experiencia con intervalos superiores a 4 meses son limitados. Si se produce deterioro de los parámetros visuales y/o anatómicos, el intervalo entre inyecciones debe acortarse adecuadamente. No se han estudiado intervalos entre administraciones inferiores a 4 semanas (ver «Farmacodinámica»).

El calendario de exámenes oftalmológicos lo determina el médico.

Si los parámetros visuales y anatómicos indican que el paciente no se beneficia del tratamiento continuado, el medicamento Aflia® debe suspenderse.

Neovascularización coroidea miópica.

La dosis recomendada del medicamento Aflia® es una inyección intravítrea única de 2 mg de aflibercept, equivalente a 0,05 ml.

Si los parámetros de función visual y/o los resultados objetivos indican que la enfermedad persiste, puede administrarse una dosis adicional. Las recurrencias se tratan como nuevos episodios de la enfermedad.

El calendario de seguimiento lo determina el médico.

El intervalo entre dos dosis debe ser de al menos un mes.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes con insuficiencia hepática/renal.

No se han realizado estudios clínicos específicos sobre el uso de Aflia® en pacientes con insuficiencia hepática/renal. Según los datos disponibles, no es necesario ajustar la dosis de Aflia® en estos pacientes (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Uso en pacientes de edad avanzada.

El uso del medicamento en pacientes de edad avanzada no requiere medidas especiales de seguridad. La experiencia con el medicamento en pacientes mayores de 75 años con DMH es limitada.

Instrucciones de uso.

Las inyecciones intravítreas deben realizarse por un médico cualificado con experiencia en este tipo de procedimientos, siguiendo los estándares médicos y las recomendaciones pertinentes. En general, debe garantizarse una adecuada anestesia y asepsia del sitio de inyección mediante el uso de antisépticos de amplio espectro para uso tópico (por ejemplo, aplicación de povidona-iodo en la piel alrededor de los ojos, párpados y superficie ocular).

Se recomienda también realizar desinfección preoperatoria de las manos, usar guantes estériles, campos estériles y separadores de párpados (o dispositivo equivalente).

La aguja de inyección debe insertarse en la cavidad vítrea a una distancia de 3,5-4,0 mm del limbo, evitando la meridiana horizontal y dirigiéndose hacia el centro del globo ocular. A continuación, se inyecta el medicamento Aflia® en una dosis de 0,05 ml. Las inyecciones posteriores deben realizarse en otras áreas de la esclera.

Inmediatamente después de la inyección intravítrea, debe monitorizarse la presión intraocular del paciente para detectar posibles aumentos. Las medidas de monitorización adecuadas pueden incluir la evaluación del aporte sanguíneo al disco del nervio óptico o la tonometría ocular. Si es necesario, puede realizarse un paracentesis estéril.

Después de la inyección intravítrea, los pacientes deben advertirse de que, ante la aparición de cualquier síntoma de posible endoftalmítis (dolor ocular, enrojecimiento, fotofobia, disminución de la agudeza visual), deben informar inmediatamente a su médico.

El contenido de cada jeringa precargada o frasco se utiliza únicamente para tratar un solo ojo. Extraer múltiples dosis de una misma jeringa precargada o frasco puede aumentar el riesgo de contaminación e infección.

Las jeringas precargadas/frascos contienen un volumen mayor que la dosis recomendada de 2 mg de aflibercept (equivalente a 0,05 ml de solución inyectable). El volumen extraíble de la jeringa precargada/frasco es la cantidad que puede extraerse del dispositivo, pero que no debe utilizarse completamente. Para la jeringa precargada, el volumen extraíble es de al menos 0,09 ml. Para el frasco, el volumen extraíble es de al menos 0,1 ml. Antes de la administración de la dosis recomendada, debe eliminarse el volumen excesivo.

La administración del volumen completo de una jeringa precargada podría provocar una sobredosis. La eliminación de burbujas de aire y del exceso de medicamento se realiza presionando lentamente el émbolo, hasta que la base del domo del émbolo (no la punta del domo) quede alineada con la marca de la escala de dosificación en el cuerpo de la jeringa (corresponde a 0,05 ml, es decir, 2 mg de aflibercept) (ver sección «Sobredosificación»).

La administración del volumen completo de un frasco podría provocar una sobredosis. La eliminación de burbujas de aire y del exceso de medicamento se realiza presionando lentamente el émbolo hasta que el borde plano del émbolo quede alineado con la marca de 0,05 ml en el cuerpo de la jeringa (equivalente a 0,05 ml, es decir, 2 mg de aflibercept) (ver sección «Sobredosificación»).

Después de la inyección, cualquier resto no utilizado del medicamento debe desecharse.

Las jeringas precargadas/frascos están destinadas únicamente para uso único en un solo ojo.

Está prohibido abrir el blíster estéril de la jeringa precargada fuera del centro médico.

La jeringa precargada/frasco contiene un volumen mayor que la dosis recomendada de 2 mg de aflibercept (equivalente a 0,05 ml). El volumen excesivo debe eliminarse antes de la administración.

Antes de la inyección, debe realizarse una inspección visual de la solución para detectar partículas extrañas y/o cambios de color o aspecto. No se debe utilizar la solución si se observan estas alteraciones.

La aguja filtrante BD Blunt no está indicada para inyecciones a través de la piel.

No esterilice en autoclave la aguja filtrante BD Blunt. La aguja filtrante no es pirógena. No utilice la aguja filtrante si su envase individual está dañado.

Deseche la aguja filtrante BD Blunt usada en un contenedor para objetos punzantes.

Advertencia: el reutilización de la aguja filtrante puede provocar infección o lesión adicional.

Para realizar inyecciones intravítreas, se utiliza una aguja de 30 G x ½ pulgada.

Jeringas precargadas

Frascos

1. El frasco está destinado para uso único. La extracción de varias dosis de un mismo frasco puede aumentar el riesgo de contaminación e infección debido a la contaminación. Cualquier resto no utilizado del medicamento o materiales debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso del medicamento Ailya® en niños; por lo tanto, el medicamento Ailya® no se administra a niños para las indicaciones de DMA exudativa, CSR, CSR-TG, DME y miopía patológica.

Sobredosificación.

En estudios clínicos se utilizaron dosis de hasta 4 mg con intervalos mensuales. Se observaron casos aislados de sobredosificación con la administración de una dosis de 8 mg.

La sobredosificación al aplicar un volumen mayor de inyección puede provocar un aumento de la presión intraocular. Por lo tanto, en caso de sobredosificación, es necesario vigilar el nivel de presión intraocular y, si es necesario, iniciar el tratamiento adecuado, cuya decisión corresponde al médico (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Reacciones adversas.

En 8 estudios de Fase III, un total de 3102 pacientes fueron incluidos en la muestra de evaluación de seguridad. De ellos, 2501 pacientes recibieron tratamiento en la dosis recomendada de 2 mg.

Las reacciones adversas graves relacionadas con el procedimiento de inyección intravítrea del medicamento Aflibercept® se observaron con una frecuencia inferior a 1 caso por cada 1900 inyecciones intravítreas y se manifestaron como ceguera, endoftalmitis, desprendimiento de retina, catarata traumática, catarata, hemorragia vítrea, desprendimiento del cuerpo vítreo y aumento de la presión intraocular (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en al menos el 5 % de los pacientes que utilizaron el medicamento Aflibercept®) fueron: hemorragia conjuntival (25 %), hemorragia retiniana ocular (11 %), disminución de la agudeza visual (11 %), dolor ocular (10 %), catarata (8 %), aumento de la presión intraocular (8 %), desprendimiento del cuerpo vítreo (7 %) y descomposición del cuerpo vítreo (7 %).

Los datos de seguridad que se indican a continuación incluyen todas las reacciones adversas observadas durante los 8 estudios de Fase III con el uso del medicamento en indicaciones como DMAE húmeda, OCVS, OCVS secundaria a trombosis de vena central de la retina, DMN y neovascularización coroidea miópica (NVM), con una probabilidad previsible de relación causal con el procedimiento de inyección o con el medicamento.

Las reacciones adversas se presentan por sistemas orgánicos y frecuencia de aparición. Las categorías de frecuencia son: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100) y raras (≥1/10 000 a <1/1 000). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Todas las reacciones adversas se notificaron durante el tratamiento con el medicamento en los estudios de Fase III (datos agregados de los estudios de Fase III con el medicamento en las indicaciones de DMAE húmeda, OCVS, OCVS secundaria a trombosis de vena central de la retina, DMN y NVM) o durante el período poscomercialización.

*Trastornos asociados con DMAE húmeda. Solo se observaron durante estudios con el uso del medicamento indicado para DMAE húmeda.

**Endoftalmítis con cultivo positivo y negativo.

***Durante el período poscomercialización, las manifestaciones de hipersensibilidad incluyeron erupciones cutáneas, prurito, urticaria y casos aislados de reacciones anafilácticas/anafilactoides graves.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Durante estudios de fase III con el uso del medicamento indicado para DMAE húmeda, en pacientes que recibían tratamiento antitrombótico, se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias conjuntivales. Este aumento fue similar en pacientes que recibieron tratamiento con ranibizumab y con el medicamento Eylea®.

Las complicaciones tromboembólicas arteriales son eventos adversos potencialmente relacionados con la supresión sistémica del VEGF. Debido a suposiciones teóricas, existe riesgo de desarrollar complicaciones tromboembólicas arteriales, incluyendo accidente cerebrovascular e infarto de miocardio, tras la administración intravítrea de inhibidores del VEGF.

Se observó una baja frecuencia de eventos tromboembólicos arteriales con el uso del medicamento Eylea® durante estudios clínicos en pacientes con DMAE, retinopatía diabética, oclusión de vena central de la retina y miopía magna. Para estas indicaciones, no se observaron diferencias significativas entre los grupos tratados con aflibercept y los respectivos grupos de comparación.

Como todos los medicamentos de origen proteico utilizados con fines terapéuticos, el medicamento Eylea® puede provocar reacciones inmunogénicas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Jeringas precargadas.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Para proteger del contacto con la luz, conservar en la blíster y en el envase de cartón.

Conservar fuera del alcance de los niños.

Viales.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Para proteger del contacto con la luz, conservar el vial en el envase de cartón.

Conservar fuera del alcance de los niños.

Inmediatamente antes de la administración, el vial cerrado o la blíster sellada con el medicamento Eylea® pueden conservarse a temperatura ambiente (por debajo de 25 °C) durante un máximo de 24 horas. Tras abrir el vial o la blíster, deben observarse condiciones asépticas.

Incompatibilidades.

Debido a la falta de estudios de compatibilidad, el medicamento Eylea® no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

Jeringas precargadas.

Jeringa de vidrio precargada, cerrada herméticamente mediante un tope elástico del émbolo y una tapa roscada elástica que forma parte del sistema de sellado con adaptador Luer, equipada con émbolo y pulsador para el dedo, con un volumen de 0,165 ml, envasada en blíster, en envase de cartón.

Viales.

Vial de vidrio con capacidad de 0,278 ml, tapón de goma elástico y aguja filtrante 18 G, en envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Responsable de la liberación del lote:

Bayer AG, Alemania, Berlín (Bayer AG, Germany, Berlin).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Müllerstrasse 178, 13353, Berlín, Alemania (Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany).