INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ACLA STA (ACLASTA®)

Composición:

principio activo: ácido zoledrónico;

100 ml de solución contienen 5 mg de ácido zoledrónico (anhidro), equivalente a 5,33 mg de ácido zoledrónico monohidrato;

sustancias auxiliares: manitol (E 421), citrato sódico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución incolora y transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que afectan a la estructura y mineralización ósea. Bifosfonatos. Código ATC M05B A08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bifosfonatos nitrogenados y actúa principalmente sobre el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos.

Efectos farmacodinámicos.

La acción selectiva de los bifosfonatos sobre el hueso se debe a su alta afinidad por el tejido óseo mineralizado. El principal blanco molecular del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima farnesil pirofosfato sintetasa. La larga duración del efecto del ácido zoledrónico se debe a su elevada afinidad de unión al centro activo de la farnesil pirofosfato sintetasa y a su fuerte afinidad por los minerales óseos.

El tratamiento con Aclasta reduce rápidamente la actividad del metabolismo óseo: desde niveles elevados en el período posmenopáusico hasta alcanzar el punto mínimo para los marcadores de resorción en el día 7 y para los marcadores de formación en la semana 12. Posteriormente, los niveles de los marcadores del metabolismo óseo se estabilizan dentro del rango observado antes de la menopausia. No se observó una disminución progresiva de los niveles de marcadores del metabolismo óseo tras la administración de dosis anuales repetidas.

Eficacia clínica en el tratamiento del osteoporosis posmenopáusica

La eficacia y seguridad de Aclasta en una dosis de 5 mg una vez al año durante 3 años consecutivos fueron demostradas en mujeres posmenopáusicas (7736 mujeres de 65 a 89 años de edad) con los siguientes criterios:
índice T de densidad mineral ósea (DMO) en el cuello del fémur ≤ –1,5 y al menos una fractura vertebral de moderada gravedad o dos leves; o índice T de DMO en el cuello del fémur ≤ –2,5 con o sin fractura vertebral. El 85 % de las pacientes no habían recibido previamente tratamiento con bifosfonatos. Las mujeres evaluadas respecto a la frecuencia de fracturas vertebrales no recibieron terapia concomitante para la osteoporosis; sin embargo, se permitió el uso de terapia concomitante en las mujeres incluidas en la evaluación de fracturas de cadera y de todas las fracturas clínicamente significativas. La terapia concomitante incluía calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia hormonal sustitutiva y tibolona; otros bifosfonatos fueron excluidos. Todas las mujeres recibieron adicionalmente entre 1000 y 1500 mg de calcio elemental y entre 400 y 1200 UI de vitamina D diariamente.

Efecto sobre las fracturas vertebrales morfométricas

El tratamiento con Aclasta redujo de forma estadísticamente significativa la incidencia de una o más fracturas vertebrales nuevas durante tres años, con efecto ya evidente a los 12 meses (ver tabla 1).

Tabla 1

Resumen de los datos de eficacia respecto a fracturas vertebrales a los 12, 24 y 36 meses

* p < 0,0001

En pacientes mayores de 75 años que recibieron tratamiento con Aclasta, el riesgo de fracturas vertebrales se redujo en un 60 % en comparación con los pacientes del grupo placebo (p < 0,0001).

Efecto sobre las fracturas de cadera

Se ha demostrado un efecto constante de Aclasta durante 3 años, lo que provocó una reducción del riesgo de fracturas de cadera en un 41 % (IC del 95 %, 17 % al 58 %). La frecuencia de fracturas de cadera fue del 1,44 % en los pacientes que recibieron Aclasta en comparación con el 2,49 % en los pacientes que recibieron placebo. La reducción del riesgo fue del 51 % en pacientes que nunca habían tomado bifosfonatos previamente y del 42 % en pacientes a los que se permitió la terapia concomitante para el tratamiento de la osteoporosis.

Efecto sobre las fracturas clínicamente significativas

Todas las fracturas clínicamente significativas se diagnosticaron mediante radiografía y/o datos clínicos. Los resultados se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Frecuencia de los principales indicadores de fracturas clínicamente significativas durante 3 años

*p < 0,001.

**p < 0,0001.

(1) Except for the thumb, the big toe and facial skull bone fractures.

(2) Including clinically evident thoracic and lumbar vertebral fractures.

Effect on bone mineral density (BMD)

Significant increases in BMD of the lumbar spine, hip and distal radius were observed with Aclasta compared to placebo at all time points (6, 12, 24 and 36 months). Treatment with Aclasta resulted in a 6,7 % increase in lumbar spine BMD, a 6,0 % increase in total hip BMD, a 5,1 % increase in femoral neck BMD and a 3,2 % increase in distal radius BMD compared to placebo over 3 years.

Bone histology

Bone biopsies were obtained from the iliac crest one year after the third annual dose in 152 postmenopausal women with osteoporosis treated with Aclasta (N = 82) or placebo (N = 70). Histomorphometric analysis showed a 63 % reduction in bone turnover. In patients treated with Aclasta, no osteomalacia, bone marrow fibrosis or immature bone formation was observed. Tetracycline labeling was observed in 81 out of 82 biopsies from the Aclasta group. Micro-computed tomography (µCT) analysis showed increased trabecular bone volume and preserved trabecular architecture in the Aclasta group compared to the placebo group.

Bone turnover markers

Bone-specific alkaline phosphatase (BSAP), serum N-terminal propeptide of type I collagen (P1NP) and serum beta-C-telopeptides (b-CTx) were measured in subgroups of 517 to 1246 patients at periodic intervals throughout the study. With Aclasta treatment at a yearly dose of 5 mg, a statistically significant 30 % reduction in bone-specific alkaline phosphatase levels from baseline was observed at 12 months, which was maintained at 28 % below baseline at 36 months. P1NP levels were significantly reduced by 61 % from baseline at 12 months and remained 52 % below baseline at 36 months. Beta-C-telopeptide levels were significantly reduced by 61 % from baseline at 12 months and remained 55 % below baseline at 36 months. Throughout the treatment period, bone turnover markers remained within the premenopausal reference range at the end of each year. Re-administration of the drug did not result in additional reduction of bone turnover markers.

Effect on height

In a three-year osteoporosis study, standing height was measured annually using a stadiometer. The Aclasta group showed less height loss (approximately 2,5 mm) compared to the placebo group (95 % CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p < 0,0001].

Days of disability

Treatment with Aclasta significantly reduced the mean number of days with limited activity and days spent in bed due to back pain by 17,9 and 11,3 days, respectively, compared to placebo. It also significantly reduced the mean number of days with limited activity and days in bed due to fractures by 2,9 and 0,5 days, respectively, compared to placebo (p < 0,01 for all endpoints).

Clinical efficacy in the treatment of osteoporosis in patients at high risk of fractures following a recent hip fracture (RFT)

The incidence of clinical fractures, including vertebral, non-vertebral and hip fractures, was evaluated in 2127 men and women aged 50–95 years (mean age 74,5 years) with a recent (within 90 days) low-trauma hip fracture, followed for a mean of 2 years of study drug administration. Approximately 42 % of patients had a femoral neck BMD T-score below –2,5, and approximately 45 % had a T-score above –2,5. Aclasta was administered once yearly until at least 211 patients in the study population had confirmed clinical fractures. Vitamin D levels were generally not assessed, but most patients received a loading dose of vitamin D (50000–125000 IU orally or intramuscularly) two weeks before infusion. All participants additionally received 1000–1500 mg of elemental calcium and 800–1200 IU of vitamin D daily. 95 % of patients received their infusion two or more weeks after hip fracture healing, with the infusion administered on average approximately 6 weeks after fracture healing. The primary efficacy endpoint was the incidence of clinical fractures over the entire study period.

Effect on all clinical fractures

The incidence of key endpoints for clinical fractures is presented in Table 3.

Table 3

Incidence of key endpoints for clinical fractures

*p < 0,05.

**p < 0,01.

(1) Excepto el pulgar de la mano, el pulgar del pie y las fracturas de los huesos del cráneo facial.

(2) Incluyendo fracturas clínicamente significativas de la caja torácica y vértebras lumbares.

El estudio no estaba diseñado para determinar diferencias estadísticamente significativas en el número de fracturas de fémur, pero se observó una tendencia hacia la reducción de la frecuencia de nuevas fracturas de fémur.

La mortalidad total fue del 10 % (101 pacientes) en el grupo tratado con Aclasta frente al 13 % (141 pacientes) en el grupo placebo. Esto corresponde a una reducción del 28 % en el riesgo de muerte por cualquier causa (p = 0,01).

La frecuencia de consolidación lenta de fracturas de fémur fue comparable entre los grupos de Aclasta (34 [3,2 %]) y placebo (29 [2,7 %]).

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO)

En el estudio HORIZON-RFT, durante el tratamiento con Aclasta se observó un aumento estadísticamente significativo de la DMO en la cadera total y en el cuello del fémur en comparación con el tratamiento con placebo en todos los puntos temporales. El tratamiento con Aclasta provocó un aumento de la DMO del 5,4 % en la cadera total y del 4,3 % en el cuello del fémur durante 24 meses en comparación con el placebo.

Eficacia clínica en hombres

En el estudio HORIZON-RFT, 508 hombres fueron aleatorizados para participar en el estudio, y 185 pacientes completaron la evaluación de DMO a los 24 meses. A los 24 meses, se observó un aumento estadísticamente significativo cercano al 3,6 % en la DMO de la cadera total en pacientes tratados con Aclasta, en comparación con el efecto observado en mujeres posmenopáusicas en el estudio HORIZON-PFT. Este estudio no tuvo suficiente potencia para demostrar una reducción en el número de fracturas clínicamente significativas en hombres; la frecuencia de fracturas clínicamente significativas fue del 7,5 % en hombres tratados con Aclasta frente al 8,7 % en aquellos que recibieron placebo.

En otro estudio con hombres (estudio CZOL446M2308), la infusión anual de Aclasta proporcionó una eficacia no inferior a la del alendronato oral semanal respecto al cambio en la DMO de las vértebras lumbares a los 24 meses de tratamiento en comparación con los valores basales.

Eficacia clínica en la osteoporosis asociada con terapia sistémica prolongada con glucocorticoides

La eficacia y seguridad de Aclasta en el tratamiento y prevención de la osteoporosis asociada con terapia sistémica prolongada con glucocorticoides se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, estratificado y controlado activamente, con 833 hombres y mujeres de 18 a 85 años de edad (edad media de 56,4 años en hombres y 53,5 años en mujeres), que recibieron tratamiento con prednisona en dosis > 7,5 mg/día (o equivalente). Los pacientes fueron estratificados según la duración del uso de glucocorticoides antes de la aleatorización (≤ 3 meses frente a > 3 meses). La duración del estudio fue de un año. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una infusión única de Aclasta 5 mg o risedronato oral 5 mg una vez al día durante un año. Todos los participantes recibieron además 1000 mg de calcio elemental y entre 400 y 1000 UI de vitamina D al día. La eficacia se consideró demostrada si se mostró la no inferioridad del risedronato respecto al cambio porcentual en la DMO de las vértebras lumbares a los 12 meses respecto a los valores basales en las subpoblaciones de tratamiento y prevención, respectivamente. La mayoría de los pacientes continuaron con glucocorticoides durante el año del estudio.

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO)

El aumento de la DMO en las vértebras lumbares y el cuello del fémur fue estadísticamente significativo mayor en el grupo tratado con Aclasta en comparación con risedronato (para todos los parámetros p < 0,03). En la subpoblación de pacientes que habían recibido glucocorticoides durante más de 3 meses antes de la aleatorización, Aclasta aumentó la DMO de las vértebras lumbares en un 4,06 % frente al 2,71 % con risedronato (diferencia media del 1,36 %; p < 0,001). En la subpoblación de pacientes que habían recibido glucocorticoides durante 3 meses o menos antes de la aleatorización, Aclasta aumentó la DMO de las vértebras lumbares en un 2,60 % frente al 0,64 % con risedronato (diferencia media del 1,96 %; p < 0,001). Este estudio no tuvo suficiente potencia para demostrar una reducción en el número de fracturas clínicamente significativas en comparación con el tratamiento con risedronato. El número de casos de fracturas fue de 8 en pacientes que recibieron Aclasta frente a 7 en pacientes que recibieron risedronato (p = 0,8055).

Eficacia clínica en el tratamiento de la enfermedad de Paget con afectación ósea

La eficacia de Aclasta se estudió en pacientes de ambos sexos mayores de 30 años con enfermedad de Paget primaria leve o moderada con afectación ósea (mediana del nivel sérico de fosfatasa alcalina 2,6–3,0 veces por encima del límite superior del rango normal definido para la edad en el momento de la inclusión), confirmada radiológicamente.

La eficacia de una infusión única de 5 mg de ácido zoledrónico frente al tratamiento diario con 30 mg de risedronato durante 2 meses se demostró en dos estudios comparativos de 6 meses de duración. A los 6 meses, la respuesta y la normalización del nivel sérico de fosfatasa alcalina (SAP) se observaron en el 96 % (169/176) y el 89 % (156/176) de los pacientes en el grupo Aclasta, frente al 74 % (127/171) y el 58 % (99/171) de los pacientes que recibieron risedronato (para todos los parámetros p < 0,001).

Según los resultados combinados, se observó una reducción similar en la intensidad del dolor durante los 6 meses con el tratamiento con Aclasta y risedronato.

Los pacientes clasificados como respondedores al final de los 6 meses del estudio principal se consideraron aptos para la inclusión en un período prolongado de observación. De los 153 pacientes tratados con Aclasta y 115 pacientes que recibieron risedronato incluidos en el estudio de observación prolongada, tras un seguimiento medio de 3,8 años desde el tratamiento, la proporción de pacientes que abandonaron el estudio por necesidad de tratamiento repetido (evaluación clínica) fue mayor en el grupo tratado con risedronato (48 pacientes, o 41,7 %) en comparación con el grupo de ácido zoledrónico (11 pacientes, o 7,2 %). El tiempo medio hasta la finalización del estudio por necesidad de tratamiento repetido debido a la enfermedad de Paget desde el tratamiento inicial fue más largo en los pacientes que recibieron ácido zoledrónico (7,7 años) que en los que recibieron risedronato (5,1 años).

Seis pacientes que alcanzaron respuesta terapéutica a los 6 meses tras el tratamiento con Aclasta y que posteriormente desarrollaron recidiva durante el período de observación prolongada, recibieron tratamiento repetido con Aclasta, en promedio, 6,5 años después del primer tratamiento. Cinco de los seis pacientes tenían niveles séricos de fosfatasa alcalina dentro del rango normal a los 6 meses.

La histología ósea se evaluó en 7 pacientes con enfermedad de Paget a los 6 meses tras el tratamiento con ácido zoledrónico 5 mg. Los resultados de la biopsia ósea mostraron una calidad ósea normal sin signos de alteración en el remodelado óseo ni defectos de mineralización. Estos resultados concuerdan con el marcador bioquímico de normalización del remodelado óseo.

La Agencia Europea de Medicamentos ha retirado el requisito de presentar resultados de estudios con Aclasta en todos los subgrupos de la población pediátrica con enfermedad de Paget con afectación ósea, así como en osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fracturas, osteoporosis en hombres con alto riesgo de fracturas y para la prevención de fracturas clínicamente significativas tras fractura de fémur en hombres y mujeres.

Farmacocinética.

Tras la administración única y repetida de infusiones de 5 y 15 minutos en dosis de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico a 64 pacientes, se obtuvieron los siguientes datos farmacocinéticos independientes de la dosis.

Tras el inicio de la infusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa aumentaron rápidamente, alcanzando un pico al final de la infusión, luego disminuyeron rápidamente a < 10 % del pico a las 4 horas y a < 1 % del pico a las 24 horas, seguido de un período prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1 % de los niveles máximos.

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por los riñones en tres fases: una eliminación bifásica rápida del fármaco desde la circulación sistémica con semividas t1/2 de 0,24 (fase alfa) y t1/2 de 1,87 (fase beta) horas, seguida de una fase prolongada de eliminación con una semivida terminal t1/2γ de 146 horas. No se observó acumulación de la sustancia activa en plasma tras dosis repetidas administradas cada 28 días. En las primeras fases de distribución (alfa y beta) es posible una rápida distribución a los huesos y eliminación renal. El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta sin cambios por los riñones. Durante las primeras 24 horas, el 39 ± 16 % de la dosis administrada se excreta por orina, mientras que el resto del fármaco se une principalmente al tejido óseo. Esta absorción por el tejido óseo es característica de todos los bifosfonatos y se cree que ocurre debido a la similitud estructural con el pirofosfato. Como con otros bifosfonatos, el tiempo de retención del ácido zoledrónico en el hueso es muy prolongado. Posteriormente, se produce lentamente la liberación inversa del ácido zoledrónico desde el hueso hacia la circulación sistémica y su eliminación renal. La depuración total del fármaco es de 5,04 ± 2,5 l/h. No depende de la dosis, sexo, edad, raza ni peso corporal del paciente. Se ha demostrado que las variaciones intra-sujeto e inter-sujeto en la depuración plasmática del ácido zoledrónico son del 36 % y 34 %, respectivamente. El aumento de la duración de la infusión de 5 a 15 minutos provoca una reducción del 30 % en la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no afecta al área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo.

No se han realizado estudios de interacción entre el ácido zoledrónico y otros medicamentos. Dado que el ácido zoledrónico no se metaboliza en el organismo humano y la sustancia detectada tiene solo actividad insignificante o ninguna actividad como inhibidor directo e/irreversible de las enzimas del citocromo P450, es poco probable que el ácido zoledrónico reduzca el aclaramiento metabólico de sustancias que se metabolizan a través del sistema de enzimas del citocromo P450. El ácido zoledrónico no tiene un alto grado de unión a proteínas plasmáticas (la unión es aproximadamente del 43–55 %), y esta unión no depende de la concentración. Por lo tanto, la probabilidad de interacción por desplazamiento de fármacos altamente unidos a proteínas es mínima.

Poblaciones especiales.

Alteración de la función renal.

La depuración renal del ácido zoledrónico correlacionó con la depuración de creatinina, siendo la depuración renal del 75 ± 33 % de la depuración de creatinina, que mostró un valor medio de 84 ± 29 ml/min (rango de 22 a 143 ml/min) en 64 pacientes estudiados. El ligero aumento del AUC(0–24 h), aproximadamente del 30–40 %, en insuficiencia renal de leve a moderada en comparación con pacientes con función renal normal, y la ausencia de acumulación del fármaco tras administraciones múltiples independientemente de la función renal, indican que no es necesario ajustar la dosis de ácido zoledrónico en casos de insuficiencia renal leve (Clcr = 50–80 ml/min) y moderada (hasta Clcr 35 ml/min). Debido a que solo hay datos limitados disponibles sobre insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 35 ml/min), no es posible hacer recomendaciones de dosificación para esta población.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en hombres con riesgo elevado de fracturas, incluyendo personas con fractura reciente de cadera de bajo traumatismo.

Tratamiento del osteoporosis asociado a terapia sistémica prolongada con glucocorticoides en mujeres posmenopáusicas y en hombres con riesgo elevado de fracturas.

Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget en adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del medicamento, o hipersensibilidad a los bisfosfonatos. Hipocalcemia. Alteración grave de la función renal con aclaramiento de creatinina < 35 ml/min. Periodo de embarazo o lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones entre medicamentos y el ácido zoledrónico. El ácido zoledrónico no se metaboliza sistemáticamente y in vitro no afecta a las enzimas del citocromo P450 humano. El ácido zoledrónico se une ligeramente a las proteínas plasmáticas (la unión es aproximadamente del 43-55 %), por lo que son poco probables las interacciones debidas al desplazamiento de fármacos con alto grado de unión.

El ácido zoledrónico se elimina del organismo por excreción renal. Debe tenerse precaución al administrar Aclasta en combinación con medicamentos que puedan afectar significativamente la función renal (por ejemplo, aminoglucósidos o diuréticos que puedan causar deshidratación).

En pacientes con alteración de la función renal puede aumentar la exposición sistémica a medicamentos administrados simultáneamente que se eliminan principalmente por vía renal.

Características de uso.

El uso de Aclasta en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 35 ml/min) está contraindicado debido al riesgo de fallo renal en esta categoría de pacientes.

Tras la administración de Aclasta se han observado alteraciones de la función renal, especialmente en pacientes con disfunción renal preexistente u otros factores de riesgo, que incluyen edad avanzada, administración concomitante de medicamentos nefrotóxicos, terapia concomitante con diuréticos o deshidratación tras la infusión de Aclasta. Se han observado alteraciones de la función renal en pacientes tras una sola dosis del medicamento. La insuficiencia renal que requirió diálisis o condujo a un resultado fatal se ha observado raramente en pacientes con disfunción renal preexistente o con alguno de los factores de riesgo descritos anteriormente.

Para minimizar el riesgo de reacciones adversas renales, se deben tener en cuenta las siguientes precauciones:

• Antes de cada administración de Aclasta, se debe calcular el clearance de creatinina ajustado al peso corporal utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.
• Puede producirse un aumento transitorio del nivel de creatinina en suero más pronunciado en pacientes con disfunción renal preexistente.
• En pacientes con factores de riesgo, se debe realizar un monitoreo del nivel de creatinina en suero.
• Aclasta debe usarse con precaución cuando se administra concomitantemente con otros medicamentos que puedan afectar la función renal.
• Los pacientes, especialmente los de edad avanzada y aquellos que toman diuréticos, deben estar adecuadamente hidratados antes de la infusión de Aclasta.
• La dosis única de Aclasta no debe exceder los 5 mg y la duración de la infusión debe ser de al menos 15 minutos.

La hipocalcemia existente debe tratarse adecuadamente con suplementos de calcio y vitamina D antes de iniciar la terapia con Aclasta. Otras alteraciones del metabolismo mineral, como hipoparatiridismo o mala absorción intestinal de calcio, también requieren tratamiento eficaz. El médico debe controlar cuidadosamente a estos pacientes.

La remodelación ósea intensificada es característica de la enfermedad de Paget con afectación ósea. Debido al inicio rápido del efecto del ácido zoledrónico sobre la remodelación ósea, puede ocurrir hipocalcemia transitoria, a veces con manifestaciones clínicas, que generalmente alcanza su máximo dentro de los primeros 10 días tras la infusión de Aclasta.

Durante el uso de Aclasta se recomienda una ingesta adecuada de calcio y vitamina D. Además, en pacientes con enfermedad de Paget se debe asegurar una ingesta suplementaria adecuada de calcio, equivalente a al menos 500 mg de calcio elemental dos veces al día durante 10 días tras la infusión de Aclasta. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de hipocalcemia y realizar un monitoreo adecuado durante el período de riesgo. En pacientes con enfermedad de Paget se recomienda determinar el nivel de calcio en suero antes de la infusión de Aclasta.

Rara vez se han notificado casos de dolor intenso y a veces incapacitante en huesos, articulaciones y/o músculos en pacientes que reciben bifosfonatos, incluyendo Aclasta.

Necrosis ósea de la mandíbula

En estudios poscomercialización se han notificado casos de necrosis ósea de la mandíbula en pacientes que reciben Aclasta (ácido zoledrónico) por osteoporosis.

El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento debe posponerse en pacientes con lesiones abiertas no curadas de tejidos blandos en la cavidad bucal. Antes de iniciar el tratamiento con Aclasta en pacientes con factores de riesgo concomitantes, se recomienda realizar un examen odontológico previo con tratamiento odontológico preventivo adecuado y una evaluación individual del beneficio frente al riesgo.

Al evaluar el riesgo de desarrollar necrosis ósea de la mandíbula en un paciente, se debe considerar lo siguiente:

• La potencia del medicamento que inhibe la resorción ósea (el riesgo es mayor con compuestos de alta potencia), la vía de administración (el riesgo es mayor con la administración parenteral) y la dosis acumulada de terapia anti-resorción ósea.
• Cáncer, enfermedades concomitantes (como anemia, coagulopatías, infección), tabaquismo.
• Terapias concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia en cabeza y cuello.
• Mala higiene bucal, periodontitis, prótesis dentales mal ajustadas, antecedentes de enfermedad dental, procedimientos odontológicos invasivos, como extracción dental.

Se recomienda que todos los pacientes mantengan una adecuada higiene bucal y dental, realicen controles dentales periódicos y notifiquen inmediatamente cualquier síntoma oral, como movilidad dental, dolor o hinchazón, úlceras que no sanan o secreción durante el tratamiento con ácido zoledrónico. Durante el tratamiento, los procedimientos odontológicos invasivos deben realizarse con precaución, evitando la proximidad directa al sitio de administración del ácido zoledrónico.

El plan de tratamiento para pacientes que desarrollen necrosis ósea de la mandíbula debe elaborarse en estrecha colaboración entre el médico y un odontólogo o cirujano maxilofacial con experiencia en el tratamiento de esta condición. Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el ácido zoledrónico hasta la normalización del estado y la reducción máxima de los factores de riesgo.

Necrosis ósea del conducto auditivo externo

La necrosis ósea del conducto auditivo externo se ha observado con el uso de bifosfonatos, principalmente durante terapias prolongadas. Los factores de riesgo de necrosis ósea del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores locales de riesgo, como infecciones o traumatismos. Debe considerarse la posibilidad de necrosis ósea del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos y presentan síntomas auditivos, incluyendo infecciones crónicas del oído.

Fracturas atípicas del fémur

Se han notificado fracturas atípicas subtrocanteras y diafisarias del fémur durante el tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes que recibieron tratamiento prolongado por osteoporosis. Estas fracturas transversales o oblicuas con línea corta de fractura pueden ocurrir en cualquier parte de la longitud del fémur, desde la región por debajo del trocánter menor hasta la región por encima de la línea supracondílea. Estas fracturas ocurren tras traumatismos mínimos o incluso sin traumatismo, y en algunos pacientes el dolor en la región del muslo o ingle, a menudo con hallazgos radiológicos de fractura por estrés, aparece semanas o meses antes de la fractura completa del fémur. Con frecuencia las fracturas son bilaterales; por lo tanto, en pacientes que reciben tratamiento con bifosfonatos y que tienen confirmada una fractura diafisaria del fémur, debe evaluarse también el otro fémur. Se ha observado una curación lenta de estas fracturas. La decisión sobre la suspensión del tratamiento con bifosfonatos en pacientes con sospecha de fractura atípica del fémur debe considerarse tras una evaluación cuidadosa del paciente, teniendo en cuenta la evaluación individual del balance beneficio-riesgo.

Durante el tratamiento con bifosfonatos, los pacientes deben informar sobre cualquier dolor en la región del muslo, articulación coxofemoral o ingle, y todos los pacientes con estos síntomas deben evaluarse para descartar una fractura incompleta del fémur.

Otras características

La frecuencia de los síntomas que aparecen durante los primeros tres días tras la infusión del medicamento puede reducirse mediante la administración de paracetamol o ibuprofeno inmediatamente después de la infusión de Aclasta.

Para indicaciones oncológicas existen otros medicamentos que contienen ácido zoledrónico como principio activo. No se debe administrar simultáneamente Aclasta con estos medicamentos ni con otros bifosfonatos, ya que el efecto combinado de estas sustancias es desconocido.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial (100 ml de Aclasta), es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Aclasta está contraindicado durante el embarazo. No existen datos sobre el uso de ácido zoledrónico para el tratamiento de mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado efectos tóxicos del fármaco sobre la función reproductiva, incluyendo malformaciones congénitas. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Lactancia

No se sabe si el ácido zoledrónico se excreta en la leche materna humana. Aclasta está contraindicado durante la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Aclasta no se recomienda para su uso en mujeres en edad fértil.

Fertilidad

El posible efecto adverso del ácido zoledrónico sobre la fertilidad fue evaluado en ratas de generaciones parentales y F1. Como resultado, se observó un efecto farmacológico excesivo, considerado relacionado con la inhibición por el fármaco de la movilización del calcio esquelético, lo que provocó hipocalcemia perinatal, distocia y finalización prematura del estudio, efectos característicos de la clase de los bifosfonatos. Por lo tanto, los resultados no permiten conclusiones definitivas sobre el efecto de Aclasta sobre la fertilidad humana.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Reacciones adversas como mareo pueden afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosis

La administración de Aclasta debe realizarse asegurando una adecuada hidratación del paciente. Esto es especialmente importante en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y en aquellos que reciben diuréticos.

Debido al uso del medicamento Aclasta, se recomienda una ingesta adecuada de calcio y vitamina D.

Osteoporosis

Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis en hombres y tratamiento de la osteoporosis asociada con terapia sistémica glucocorticoide a largo plazo: la dosis recomendada es una perfusión intravenosa de 5 mg de Aclasta al año.

La duración óptima del tratamiento de la osteoporosis con bifosfonatos no ha sido establecida.

La necesidad de continuar el tratamiento debe evaluarse periódicamente, considerando el beneficio y el riesgo del uso del medicamento Aclasta individualmente para cada paciente, especialmente después de 5 años o más de tratamiento.

A los pacientes con una reciente fractura de cadera de bajo traumatismo se recomienda administrar Aclasta dos semanas o más después de la cirugía por fractura de cadera. A estos pacientes se recomienda, antes de la primera administración de Aclasta, un tratamiento de choque con vitamina D de 50000 a 125000 UI, por vía oral o intramuscular.

Enfermedad de Paget

El medicamento debe ser prescrito únicamente por médicos con experiencia en el tratamiento de la enfermedad de Paget con afectación ósea. La dosis recomendada es una perfusión intravenosa única de 5 mg de Aclasta. Además, los pacientes con enfermedad de Paget necesitan suplementos adicionales de calcio, al menos 500 mg de calcio elemental dos veces al día durante al menos 10 días tras la administración de Aclasta.

Tratamiento repetido en la enfermedad de Paget: tras el inicio del tratamiento con Aclasta en la enfermedad de Paget, se observa un período prolongado de remisión en los pacientes que responden al tratamiento. El tratamiento repetido consiste en una perfusión intravenosa adicional de 5 mg de Aclasta en pacientes con recaída, con un intervalo de 1 año o más desde el inicio del tratamiento. Los datos sobre el tratamiento repetido en la enfermedad de Paget son limitados.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda administrar Aclasta a pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina < 35 ml/min.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina > 35 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). No se requiere ajuste de dosis, ya que la biodisponibilidad, distribución y eliminación del medicamento en pacientes mayores y más jóvenes fueron similares.

Administración del medicamento. Aclasta debe administrarse lentamente mediante un sistema de perfusión independiente, con cámara de aire y a velocidad constante. El tiempo de administración del medicamento debe ser de al menos 15 minutos. Cualquier sobrante no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales. Solo debe utilizarse una solución transparente, sin partículas visibles y sin cambios de color.

Si la solución ha sido enfriada, debe dejarse alcanzar la temperatura ambiente antes de su uso. Durante la preparación de la solución para perfusión intravenosa, deben observarse las normas de asepsia.

El medicamento solo debe usarse una vez.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. En caso contrario, el usuario responsable debe considerar las condiciones y el tiempo de almacenamiento; se recomienda no almacenar la solución más de 24 horas a una temperatura de 2–8 ºC.

Niños. No se recomienda administrar el medicamento Aclasta a niños y adolescentes (menores de 18 años), ya que existen datos insuficientes sobre la seguridad y eficacia en este grupo de edad.

Sobredosis.

La experiencia clínica con sobredosis aguda es limitada. Los pacientes que hayan recibido dosis superiores a la recomendada deben ser monitorizados cuidadosamente. En caso de sobredosis que provoque hipocalcemia clínicamente significativa, la corrección del estado puede lograrse mediante la administración adicional de calcio por vía oral y/o perfusión intravenosa de gluconato de calcio.

Reacciones adversas.

El porcentaje general de pacientes con reacciones adversas fue del 44,7 %, 16,7 % y 10,2 % tras la primera, segunda y tercera administración del medicamento, respectivamente. La frecuencia de reacciones adversas individuales tras la primera administración fue: fiebre – 17,1 %, mialgia – 7,8 %, síntomas similares a la gripe – 6,7 %, artralgia – 4,8 % y cefalea – 5,1 %. La frecuencia de estas reacciones disminuyó notablemente con el uso posterior de la dosis anual del medicamento Aclasta. La mayoría de estas reacciones se observaron durante los primeros tres días tras la administración de Aclasta, fueron de intensidad leve o moderada y desaparecieron en un plazo de tres días. En un pequeño estudio en el que se realizó profilaxis contra las reacciones adversas, como se describe a continuación, el porcentaje de pacientes con reacciones adversas fue menor (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % tras la primera, segunda y tercera administración, respectivamente).

Las reacciones adversas que figuran a continuación se han clasificado sistemáticamente por órganos y sistemas según MedDRA y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones:

poco frecuentes – gripe, nasofaringitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

poco frecuentes – anemia.

Trastornos del sistema inmunitario:

frecuencia desconocida** – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo casos raros de broncoespasmo, urticaria y angioedema, y casos muy raros de reacciones anafilácticas/choque.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

frecuentes – hipocalcemia*;

poco frecuentes – disminución del apetito;

raras – hipofosfatemia.

Trastornos psiquiátricos:

poco frecuentes – insomnio.

Trastornos del sistema nervioso:

frecuentes – cefalea, mareo;

poco frecuentes – letargo, parestesia, somnolencia, temblor, síncope, alteración del gusto.

Trastornos oculares:

frecuentes – hiperemia ocular;

poco frecuentes – conjuntivitis, dolor ocular;

raras – uveítis, epiescleritis, iritis;

frecuencia desconocida** – escleritis e inflamación ocular.

Trastornos del oído y del laberinto:

poco frecuentes – vértigo.

Trastornos cardíacos:

frecuentes – fibrilación auricular;

poco frecuentes – palpitaciones.

Trastornos vasculares:

poco frecuentes – hipertensión arterial, sofocos;

frecuencia desconocida** – hipotensión (en algunos pacientes con factores de riesgo).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

poco frecuentes – tos, disnea.

Trastornos gastrointestinales:

frecuentes – náuseas, vómitos, diarrea;

poco frecuentes – dispepsia, dolor epigástrico, dolor abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad bucal, esofagitis, dolor dental, gastritis#.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

poco frecuentes – erupción cutánea, hiperhidrosis, prurito, eritema.

Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo:

frecuentes – mialgia, artralgia, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en las extremidades;

poco frecuentes – dolor cervical, rigidez musculoesquelética, hinchazón articular, espasmos musculares, dolor musculoesquelético torácico, dolor musculoesquelético, rigidez articular, artritis, debilidad muscular;

raras – fractura subtrocanteriana atípica y diafisaria del fémur† (reacción adversa de la clase de los bifosfonatos);

muy raras – osteonecrosis del conducto auditivo externo (reacciones adversas típicas de los bifosfonatos);

frecuencia desconocida** – osteonecrosis de la mandíbula.

Trastornos renales y urinarios:

poco frecuentes – aumento de la creatinina en sangre, poliuria, proteinuria;

frecuencia desconocida** – alteración de la función renal, nefritis tubulointersticial. Se han observado casos raros de insuficiencia renal que requieren hemodiálisis y casos raros fatales en pacientes con disfunción renal preexistente u otros factores de riesgo, como edad avanzada, uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante o deshidratación en el período postinfusión.

Análisis de laboratorio:

frecuentes – aumento de la proteína C reactiva;

poco frecuentes – disminución del calcio en sangre.

Trastornos generales y condiciones relacionadas con la vía de administración:

muy frecuentes – fiebre;

frecuentes – síntomas similares a la gripe, escalofríos, fatiga, astenia, dolor, malestar, reacción en el lugar de inyección;

poco frecuentes – edema periférico, sed, reacción de fase aguda, dolor torácico de origen no cardíaco;

frecuencia desconocida** – deshidratación secundaria asociada con síntomas como fiebre, vómitos y diarrea que se desarrollan tras la administración del medicamento.

Observado en pacientes que recibían concomitantemente glucocorticoides.

* Frecuente solo en la enfermedad de Paget.

** Basado en informes poscomercialización. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

† Detectado en el período poscomercialización.

Fibrilación auricular

Durante el estudio HORIZON – estudio clínico fundamental de fracturas (Pivotal Fracture Trial [PFT]), la frecuencia general de fibrilación auricular fue del 2,5 % (96 de 3862 pacientes) en el grupo Aclasta en comparación con el 1,9 % (75 de 3852 pacientes) en el grupo placebo. La frecuencia de fibrilación auricular como reacción adversa grave aumentó y fue del 1,3 % (51 de 3862) en los pacientes que recibieron Aclasta, en comparación con el 0,6 % (22 de 3852) en los pacientes que recibieron placebo. El mecanismo que provoca el aumento de la frecuencia de fibrilación auricular es desconocido. En los estudios de osteoporosis (PFT, HORIZON – estudio clínico de fractura recurrente [RFT]), la frecuencia general de fibrilación auricular fue comparable en el grupo Aclasta (2,6 %) y en el grupo placebo (2,1 %). La frecuencia de fibrilación auricular como reacción adversa grave fue del 1,3 % en los pacientes que recibieron Aclasta en comparación con el 0,8 % en los pacientes que recibieron placebo.

Efectos de clase de medicamentos.

Alteraciones de la función renal.

Tras la administración de ácido zoledrónico se han observado reacciones adversas que se manifestaron como deterioro de la función renal (especialmente aumento de la creatinina sérica) y, raramente, como insuficiencia renal aguda. Las alteraciones de la función renal se observaron durante el uso de ácido zoledrónico, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad renal u otros factores de riesgo (como edad avanzada, quimioterapia concomitante, uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante, deshidratación grave); la mayoría de estos pacientes recibieron el medicamento en dosis de 4 mg cada 3–4 semanas, aunque en algunos casos se observaron alteraciones de la función renal tras una sola administración.

Según datos de estudios clínicos de osteoporosis, los cambios en el aclaramiento de creatinina (medidos anualmente antes de la administración de la dosis), la frecuencia de insuficiencia renal y alteraciones de la función renal fueron comparables durante tres años entre el grupo que recibió Aclasta y el grupo placebo. Se observó un aumento temporal de la creatinina sérica en un plazo de 10 días en el 1,8 % de los pacientes que recibieron Aclasta, en comparación con el 0,8 % de los pacientes que recibieron placebo.

Hipocalcemia.

Según datos de estudios clínicos de osteoporosis, aproximadamente en el 0,2 % de los pacientes se observó una disminución notable de los niveles de calcio sérico (menos de 1,87 mmol/l) tras la administración de Aclasta. No se observaron casos de hipocalcemia sintomática.

En los estudios de la enfermedad de Paget, se observaron casos de hipocalcemia sintomática en aproximadamente el 1 % de los pacientes; en todos los casos, los síntomas desaparecieron.

Se observaron casos de disminución asintomática y temporal de los niveles de calcio por debajo del rango normal (menos de 2,10 mmol/l) en el 2,3 % de los pacientes tratados con Aclasta en un gran estudio clínico, en comparación con el 21 % de los pacientes tratados con Aclasta en estudios de la enfermedad de Paget. La frecuencia de hipocalcemia fue significativamente menor tras administraciones posteriores del medicamento.

En el estudio de osteoporosis posmenopáusica para la prevención de fracturas clínicas, tras el estudio de fractura de cadera y estudios de la enfermedad de Paget, todos los pacientes recibieron suplementos adecuados de vitamina D y calcio. En el estudio de prevención de fracturas clínicas tras una reciente fractura de cadera, los niveles de vitamina D generalmente no se midieron, pero la mayoría de los pacientes recibieron una dosis de carga de vitamina D antes de la administración de Aclasta.

Reacciones locales. En un gran estudio clínico se informó de reacciones locales en el sitio de infusión (0,7 %): enrojecimiento, hinchazón y/o dolor tras la administración de ácido zoledrónico.

Osteonecrosis de la mandíbula. Se han observado casos de necrosis de la mandíbula principalmente en pacientes con cáncer que reciben medicamentos que inhiben la resorción ósea, incluyendo ácido zoledrónico.

En un gran estudio clínico con 7.736 pacientes, solo se observó un caso de osteonecrosis de la mandíbula en un paciente que recibió Aclasta y un caso en un paciente que recibió placebo. Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula durante el período poscomercialización de Aclasta.

Incompatibilidad.

La solución para perfusión de Aclasta no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio. Aclasta no debe mezclarse ni administrarse por vía intravenosa con otros medicamentos.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

El frasco sin abrir no requiere condiciones especiales de conservación.

Conservar durante 24 horas a una temperatura de 2–8 ºC tras abrir el frasco.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 100 ml de solución en un frasco. 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

1. Novartis Pharma Stein AG.
2. Lek Pharmaceuticals d.d.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suiza.
2. Verovškova 57, 1526 Liubliana, Eslovenia.