ÁCIDO ZOLEDRÓNICO FARMEX

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ÁCIDO ZOLEDRÓNICO-PHARMEX (ZOLEDRONICACID-PHARMEX)

Composición:

Principio activo: ácido zoledrónico;

1 ml de concentrado contiene 0,8 mg de ácido zoledrónico;

Excipientes: manitol (E 421), citrato sódico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: líquido transparente e incoloro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre la estructura y mineralización ósea. Bifosfonatos. Código ATC M05B A08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El ácido zoledrónico pertenece a una nueva clase de bifosfonatos que actúan específicamente sobre el tejido óseo. Es uno de los inhibidores de la reabsorción ósea por los osteoclastos más potentes conocidos hasta la fecha.

La acción selectiva de los bifosfonatos sobre el hueso se basa en su alta afinidad por el tejido óseo mineralizado, aunque el mecanismo molecular que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no se ha esclarecido completamente. Los estudios en animales han demostrado que el ácido zoledrónico inhibe la reabsorción ósea sin afectar negativamente la formación, mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.

Además de la inhibición de la reabsorción ósea por los osteoclastos, el ácido zoledrónico ejerce un efecto antitumoral directo sobre células cultivadas de mieloma múltiple y cáncer de mama humano, gracias a la inhibición de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis. Esto sugiere que el ácido zoledrónico puede poseer propiedades antimetastásicas.

In vivo: inhibición de la reabsorción ósea osteoblástica que actúa sobre la estructura de la matriz microcristalina del hueso, reduciendo el crecimiento tumoral; efecto antiangiogénico (efecto sobre los vasos sanguíneos que conduce a la reducción del suministro sanguíneo al tumor) y efecto analgésico.

In vitro: inhibición de la proliferación osteoblástica, efecto citostático, efecto proapoptótico sobre células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacos antitumorales, efecto antiadhesivo y antiinvasivo.

Farmacocinética.

Los datos farmacocinéticos en metástasis óseas se obtuvieron tras infusiones únicas y repetidas de 5 y 15 minutos de ácido zoledrónico a dosis de 2, 4, 8 y 16 mg administradas a 64 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos no dependen de la dosis del fármaco.

Tras el inicio de la infusión de ácido zoledrónico, la concentración plasmática del fármaco aumenta rápidamente, alcanzando su pico al finalizar la infusión. Posteriormente, se produce una rápida disminución de la concentración hasta menos del 10 % del valor máximo a las 4 horas y menos del 1 % a las 24 horas, seguida de un período prolongado con concentraciones bajas que no superan el 0,1 % del pico, hasta la segunda infusión en el día 28. El ácido zoledrónico, administrado por vía intravenosa, se elimina por los riñones en tres fases: una eliminación rápida bifásica de la circulación sistémica con un período de semivida t½α = 0,24 horas y t½β = 1,87 horas, y una fase prolongada con un período de semivida final t½γ = 146 horas. No se observa acumulación del fármaco en el plasma tras administraciones repetidas cada 28 días. El ácido zoledrónico no sufre metabolismo y se excreta por la orina sin cambios. Durante las primeras 24 horas, se detecta en la orina el 39 ± 16 % de la dosis administrada. El resto del fármaco se une principalmente al tejido óseo. Posteriormente, se produce lentamente la liberación inversa del ácido zoledrónico desde el hueso hacia la circulación sistémica y su eliminación renal. La depuración total del fármaco en el organismo es de 5,04 ± 2,5 l/h y no depende de la dosis del fármaco, sexo, edad, raza ni peso corporal del paciente. El aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos provoca una reducción del 30 % en la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no afecta al área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma (AUC).

La variabilidad de los parámetros farmacocinéticos del ácido zoledrónico, como ocurre con otros bifosfonatos, fue alta entre diferentes pacientes.

No existen datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni con insuficiencia hepática. Según datos obtenidos in vitro, el ácido zoledrónico no inhibe la enzima CYP450 humana y no sufre biotransformación; según estudios experimentales en animales, menos del 3 % de la dosis administrada se excreta por heces, lo que sugiere que el estado de la función hepática no influye significativamente en la farmacocinética del ácido zoledrónico.

La depuración renal del ácido zoledrónico se correlaciona con la depuración de creatinina, representando la depuración renal del fármaco un 5 ± 33 % de la depuración de creatinina, que alcanzó un promedio de 84 ± 29 ml/min (rango 22-143 ml/min) en 64 pacientes oncológicos incluidos en el estudio. El análisis de un grupo de pacientes mostró que en aquellos con depuración de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal aguda) y 50 ml/min (insuficiencia renal moderada), la depuración relativa del ácido zoledrónico fue del 37 % y 72 %, respectivamente. Sin embargo, los datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal aguda (depuración de creatinina < 30 ml/min) son limitados.

Se ha observado una baja afinidad del ácido zoledrónico por los componentes celulares de la sangre. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (aproximadamente 56 %) y no depende de la concentración del ácido zoledrónico.

Poblaciones especiales

niños

Datos farmacocinéticos limitados en niños con formas graves de displasia osteogénica permiten suponer que la farmacocinética del ácido zoledrónico en niños de 3 a 17 años es análoga a la de los adultos cuando se administran dosis equivalentes (mg/kg). Se ha demostrado que la edad, el peso corporal, el sexo del paciente y la depuración de creatinina no influyen en la exposición sistémica al ácido zoledrónico.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Prevención de los síntomas relacionados con la afectación del hueso (fracturas patológicas, compresión de la médula espinal, complicaciones tras intervenciones quirúrgicas y radioterapia o hipercalcemia inducida por tumor maligno) en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados.
• Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo (ácido zoledrónico), a otros bifosfonatos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Periodo de embarazo o lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han observado interacciones clínicamente relevantes al administrar ácido zoledrónico junto con medicamentos habitualmente utilizados: agentes antineoplásicos, antibióticos, analgésicos, diuréticos.

El ácido zoledrónico no se une significativamente a las proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del sistema del citocromo P450 humano, según datos obtenidos en estudios in vitro. Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar interacciones medicamentosas.

Se recomienda precaución al administrar bifosfonatos junto con aminoglucósidos, ya que podrían tener un efecto aditivo que provoque una disminución prolongada de los niveles séricos de calcio. Asimismo, se recomienda precaución al combinar bifosfonatos con diuréticos de asa, debido al posible efecto aditivo que podría provocar hipocalcemia. Debe tenerse precaución al administrar ácido zoledrónico junto con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos. También debe considerarse la posibilidad de desarrollar hipomagnesemia durante el tratamiento.

En pacientes con mieloma múltiple, no se han observado interacciones clínicamente relevantes al administrar bifosfonatos por vía intravenosa en combinación con talidomida.

Existen datos sobre casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que reciben tratamiento combinado con ácido zoledrónico y medicamentos antiangiogénicos (que reducen el suministro sanguíneo al tumor).

Características de uso.

Generales

Antes de la administración de Ácido Zoledrónico-Farmex, se debe asegurar una hidratación adecuada en todos los pacientes, incluyendo aquellos con disfunción renal leve o moderada.

Se debe evitar la hipervolemia en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.

Los parámetros metabólicos estándar relacionados con la hipercalcemia, tales como los niveles de calcio, fosfatos y magnesio, deben controlarse cuidadosamente tras el inicio del tratamiento con Ácido Zoledrónico-Farmex. Si se desarrolla hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesaria una terapia correctora a corto plazo.

Los pacientes no tratados con hipercalcemia suelen presentar cierto grado de alteración de la función renal, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso de los parámetros renales.

Ácido Zoledrónico-Farmex contiene como principio activo el ácido zoledrónico. Los pacientes que reciben tratamiento con Ácido Zoledrónico-Farmex no deben tomar simultáneamente otros medicamentos que contengan ácido zoledrónico.

Tampoco se debe administrar simultáneamente a los pacientes que reciben Ácido Zoledrónico-Farmex ningún otro bifosfonato.

Alteración de la función renal

Al considerar el uso de Ácido Zoledrónico-Farmex en pacientes con hipercalcemia inducida por cáncer y alteración de la función renal, se debe evaluar el estado del paciente y determinar si el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo posible.

Al tomar la decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas con el fin de prevenir síntomas relacionados con enfermedades vertebrales, se debe tener en cuenta que el efecto del medicamento comienza a manifestarse tras 2-3 meses.

Se han notificado disfunciones renales asociadas al uso de bifosfonatos. Los factores que aumentan el riesgo de alteración de la función renal incluyen deshidratación, disfunción renal preexistente, múltiples ciclos de tratamiento con ácido zoledrónico u otros bifosfonatos, así como el uso de agentes nefrotóxicos o la administración de la infusión en un tiempo más corto del recomendado. Aunque el riesgo disminuye al administrar ácido zoledrónico en una dosis de 4 mg durante un período no inferior a 15 minutos, es posible que se produzca un deterioro de la función renal.

El aumento del nivel de creatinina en suero también se observa en algunos pacientes que reciben el medicamento continuamente en las dosis recomendadas para prevenir síntomas relacionados con enfermedades vertebrales, aunque esto ocurre con poca frecuencia.

Antes de cada dosis de Ácido Zoledrónico-Farmex, se debe evaluar el nivel de creatinina en suero en los pacientes. Tras el inicio del tratamiento, en pacientes con metástasis óseas y en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano tratadas con inhibidores de la aromatasa (IA) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas óseas, se recomiendan dosis más bajas de Ácido Zoledrónico-Farmex en caso de alteración renal leve o moderada (véase la tabla en la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes en los que se observe deterioro de la función renal durante el tratamiento, la administración del medicamento solo puede reanudarse cuando el nivel de creatinina regrese a su valor inicial dentro de un 10 % del valor basal. Al reanudar la terapia, el medicamento debe administrarse en la misma dosis que antes de la suspensión temporal.

Debido al posible efecto de los bifosfonatos, incluido Ácido Zoledrónico-Farmex, sobre la función renal, y en ausencia de datos amplios de seguridad clínica en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica > 400 µmol/l, o > 4,5 mg/dl, en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor; y creatinina sérica > 265 µmol/l, o > 3 mg/dl, en pacientes con metástasis óseas y mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadio temprano tratadas con inhibidores de la aromatasa (IA) para prevenir la pérdida de masa ósea y fracturas óseas, respectivamente), y dada la disponibilidad únicamente de datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min), no se recomienda el uso de Ácido Zoledrónico-Farmex en pacientes con insuficiencia renal grave.

Alteración de la función hepática

No existen recomendaciones específicas para pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que solo hay datos clínicos limitados disponibles.

Necrosis ósea de la mandíbula

La necrosis ósea de la mandíbula se ha observado principalmente en pacientes con enfermedades oncológicas que reciben regímenes de tratamiento que incluyen bifosfonatos, incluyendo el ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes también reciben quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos notificados están asociados con procedimientos dentales, como extracciones dentales. Muchos pacientes presentaron signos de infección local, incluyendo osteomielitis.

Se deben considerar los siguientes factores de riesgo al evaluar el riesgo individual de desarrollar necrosis ósea de la mandíbula:

• la potencia de los bifosfonatos (mayor riesgo con compuestos más potentes), la vía de administración (mayor riesgo con la administración parenteral) y la dosis acumulada;
• cáncer, quimioterapia, radioterapia, tratamiento con corticosteroides, tabaquismo;
• antecedentes de enfermedades dentales, higiene bucal inadecuada, enfermedades periodontales, procedimientos dentales invasivos y prótesis dentales mal ajustadas.

Antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos, se debe realizar un examen bucal y aplicar las medidas preventivas dentales adecuadas.

Durante el tratamiento, se debe evitar, en la medida de lo posible, la realización de procedimientos dentales invasivos en estos pacientes. Las intervenciones dentales pueden agravar el estado de los pacientes que desarrollen necrosis ósea de la mandíbula durante el tratamiento con bifosfonatos. No existen datos sobre pacientes que requieran procedimientos dentales que permitan determinar si la suspensión del tratamiento con bifosfonatos reduce o no el riesgo de necrosis ósea de la mandíbula. El régimen terapéutico para pacientes que desarrollen necrosis ósea de la mandíbula debe establecerse en estrecha colaboración entre el médico tratante y un dentista o cirujano maxilofacial con experiencia en el tratamiento de esta condición. Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente el ácido zoledrónico hasta la normalización del estado y la reducción máxima de los factores de riesgo.

Necrosis ósea del conducto auditivo externo

La necrosis ósea del conducto auditivo externo se ha observado con el uso de bifosfonatos, principalmente durante tratamientos prolongados. Los posibles factores de riesgo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores locales como infecciones o traumatismos. Se debe considerar la posibilidad de necrosis ósea del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bifosfonatos y presentan síntomas auditivos, incluyendo infecciones del oído crónicas.

Dolor músculo-esquelético

Existen datos sobre dolor intenso, a veces incapacitante, en huesos, articulaciones y/o músculos en pacientes que toman bifosfonatos, incluyendo el ácido zoledrónico. Sin embargo, estos informes son aislados. El tiempo hasta el inicio de los síntomas varía desde un día hasta varios meses tras el inicio del tratamiento. En la mayoría de los pacientes, los síntomas disminuyen tras la suspensión del tratamiento. En esta categoría de pacientes se han observado recurrencias de los síntomas si se reanuda el tratamiento con el mismo fármaco o con otro bifosfonato.

Fractura atípica del fémur

Se han notificado fracturas atípicas subtrocanteras y diafisarias del fémur durante el tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes que reciben tratamiento prolongado para osteoporosis. Estas fracturas transversales o oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier punto del fémur desde ligeramente por debajo del trocánter menor hasta ligeramente por encima de los cóndilos. Estas fracturas ocurren tras un trauma mínimo o sin trauma, y algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o ingle, frecuentemente asociado con hallazgos radiológicos de fractura por estrés, semanas o meses antes de la fractura completa del fémur. Las fracturas son a menudo bilaterales, por lo que se debe examinar el fémur contralateral en pacientes que reciben tratamiento con bifosfonatos y que han sufrido una fractura femoral. También se han notificado retrasos en la cicatrización de estas fracturas. Sobre la base de una evaluación individual del riesgo y beneficio, se debe considerar la suspensión del tratamiento con bifosfonatos en pacientes con sospecha de fractura atípica del fémur.

Durante el tratamiento con bifosfonatos, los pacientes deben informar a su médico sobre cualquier dolor en la pelvis, muslo o ingle, y todo paciente con estos síntomas debe ser evaluado para descartar una fractura incompleta del fémur.

Hipocalcemia

Se ha notificado hipocalcemia en pacientes que toman ácido zoledrónico. Se han notificado casos de arritmias cardíacas y reacciones neurológicas (incluyendo convulsiones, entumecimiento y tetania) secundarias a hipocalcemia grave. También se han notificado casos graves de hipocalcemia que requieren hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede poner en peligro la vida.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios de toxicidad reproductiva en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Lactancia

No se sabe si el ácido zoledrónico pasa a la leche materna.

Capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Las reacciones adversas al medicamento, tales como mareo y somnolencia, pueden afectar la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria, por lo tanto, se requiere precaución durante el uso de ácido zoledrónico al conducir vehículos o trabajar con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

Zoledronato-Farmex solo debe ser administrado por médicos con experiencia en la administración intravenosa de bifosfonatos.

Antes de la administración, los 4 mg de concentrado de ácido zoledrónico-Farmex deben diluirse en 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %. La solución preparada de ácido zoledrónico-Farmex para perfusión debe administrarse como una perfusión intravenosa única durante un período de al menos 15 minutos.

El concentrado de ácido zoledrónico-Farmex no debe mezclarse con soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, y debe administrarse mediante un sistema de perfusión independiente.

Prevención de eventos relacionados con lesiones óseas en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados

Adultos, incluyendo pacientes de edad avanzada

La dosis recomendada de ácido zoledrónico-Farmex es de 4 mg en forma de perfusión cada 3-4 semanas.

Además, a los pacientes se les debe prescribir diariamente suplementos orales de calcio (500 mg) y vitamina D (400 UI) por día.

Al tomar la decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas con el fin de prevenir eventos relacionados con lesiones óseas, debe tenerse en cuenta que el inicio del efecto terapéutico se produce tras 2-3 meses.

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno

Adultos y pacientes de edad avanzada

En el tratamiento de la hipercalcemia (calcio sérico corregido por albúmina ≥ 12 mg/dl, o ≥ 3 mmol/l), se recomienda una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico.

Alteraciones de la función renal

Hipercalcemia inducida por tumor maligno

El tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor maligno en pacientes con alteraciones renales graves solo debe considerarse tras una evaluación cuidadosa del riesgo del tratamiento frente al beneficio esperado. No existe experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con niveles séricos de creatinina > 400 µmol/l, o > 4,5 mg/dl. En pacientes con hipercalcemia inducida por tumor maligno y niveles séricos de creatinina < 400 µmol/l, o < 4,5 mg/dl, no se requiere ajuste de la dosis.

Prevención de eventos relacionados con lesiones óseas en pacientes con neoplasias malignas en estadios avanzados

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento en pacientes con mieloma múltiple o metástasis óseas debidas a tumores sólidos, debe determinarse el nivel sérico de creatinina y el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento de creatinina debe calcularse mediante la fórmula de Cockcroft-Gault. El ácido zoledrónico-Farmex no se recomienda en pacientes con alteraciones renales graves antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). No se han realizado estudios clínicos sobre el uso de ácido zoledrónico-Farmex en pacientes con niveles séricos de creatinina ≥ 265 µmol/l, o ≥ 3 mg/dl.

En pacientes con metástasis óseas y alteraciones renales leves o moderadas antes del inicio del tratamiento (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min), se recomiendan las siguientes dosis del medicamento:

*Las dosis se calcularon con un valor supuesto de AUC = 0,66 mg·h/l (aclaramiento de creatinina de 75 ml/min). En pacientes con alteración de la función renal se recomienda reducir la dosis hasta el nivel en el que se alcance la misma AUC que en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.

Tras el inicio del tratamiento, el nivel de creatinina en suero debe medirse antes de la administración de cada dosis de Ácido Zoledrónico-Farmex; si se detecta alteración de la función renal, el tratamiento debe suspenderse. Existen datos de que, durante los estudios clínicos, la alteración de la función renal se definió por los siguientes criterios:

• en pacientes con nivel basal normal de creatinina en suero (< 1,4 mg/dl o < 124 µmol/l): aumento de 0,5 mg/dl o 44 µmol/l;
• en pacientes con nivel basal alterado de creatinina en suero (> 1,4 mg/dl o > 124 µmol/l): aumento de 1 mg/dl o 88 µmol/l.

Se ha informado que, durante los estudios, la terapia con ácido zoledrónico se reanudó tras la normalización del nivel de creatinina hasta un valor dentro del 10 % del valor basal inicial. El tratamiento con Ácido Zoledrónico-Farmex debe reanudarse con la misma dosis que la empleada antes de la interrupción del tratamiento.

Poblaciones pediátricas

La seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños de 1 a 17 años de edad no han sido establecidas. No existen recomendaciones sobre la forma de administración en niños.

Instrucciones para la preparación de las dosis de Ácido Zoledrónico-Farmex

Las dosis del concentrado para solución para perfusión en mililitros que corresponden a las dosis de Ácido Zoledrónico-Farmex en miligramos son:

• 4,4 ml equivalen a 3,5 mg;
• 4,1 ml equivalen a 3,3 mg;
• 3,8 ml equivalen a 3 mg.

La cantidad necesaria del concentrado líquido debe diluirse en 100 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 % o de glucosa al 5 % para perfusión intravenosa.

El contenido de 1 vial del medicamento (4 mg de ácido zoledrónico) debe diluirse en 100 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml o solución de glucosa 50 mg/ml. La solución preparada debe utilizarse preferiblemente inmediatamente después de su preparación. La solución no utilizada puede conservarse en nevera a una temperatura entre 2 y 8 °C durante un máximo de 24 horas.

En pacientes con alteración de la función renal de grado leve o moderado, se recomiendan dosis reducidas de ácido zoledrónico.

Antes y después de la administración de ácido zoledrónico, debe asegurarse una hidratación adecuada del paciente.

Niños

La seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños no han sido establecidas.

Sobredosificación

La experiencia clínica con sobredosificación aguda de ácido zoledrónico es limitada. Se han notificado casos de administración errónea de ácido zoledrónico en dosis de hasta 48 mg. Los pacientes que hayan recibido una dosis superior a la recomendada deben mantenerse bajo vigilancia médica continua, ya que podrían presentarse alteraciones de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) y alteraciones en la composición electrolítica del suero (incluyendo concentraciones de calcio, fosfatos y magnesio). En caso de hipocalcemia, está indicada la administración por infusión de gluconato de calcio según las indicaciones clínicas. El tratamiento es sintomático.

Reacciones adversas.

Durante los tres primeros días tras la administración del ácido zoledrónico, se han notificado con frecuencia reacciones de fase aguda, cuyos síntomas incluyen dolor óseo, fiebre, debilidad, artralgia, mialgia, escalofríos y artritis con hinchazón articular. Estos síntomas suelen desaparecer en cuestión de días.

Las reacciones adversas más importantes detectadas con el uso del ácido zoledrónico incluyen alteraciones de la función renal, necrosis de la mandíbula, reacciones de fase aguda, hipocalcemia, trastornos visuales, fibrilación auricular y anafilaxia.

Las reacciones adversas asociadas al uso del ácido zoledrónico son similares a las notificadas con otros bifosfonatos y pueden presentarse aproximadamente en un tercio de todos los pacientes.

Del sistema sanguíneo y sistema linfático: anemia, trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia.

Del sistema nervioso: cefalea, parestesia, vértigo, alteraciones del gusto, hipostesia, hipertesia, temblor, somnolencia, crisis epilépticas, entumecimiento y tetania (secundarias a la hipocalcemia).

Del estado psíquico: trastornos del sueño, inquietud, confusión mental.

De los órganos de la visión: conjuntivitis, visión borrosa, escleritis y inflamación del globo ocular, uveítis, epiescleritis.

Del tubo digestivo: náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, sequedad bucal.

Del sistema respiratorio: disnea, tos, broncoconstricción, enfermedad pulmonar intersticial.

De la piel y tejidos subcutáneos: prurito, erupciones cutáneas (incluyendo erupciones eritematosas y maculares), sudoración excesiva.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo: dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor generalizado, calambres musculares, osteonecrosis de la mandíbula.

Del sistema cardiovascular: hipertensión arterial, hipotensión arterial, fibrilación auricular; hipotensión arterial que puede provocar síncope y colapso circulatorio, bradicardia, arritmia cardíaca (secundaria a la hipocalcemia).

De los riñones y sistema urinario: alteraciones renales, insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria, nefritis tubulointersticial (con frecuencia «desconocida» (no puede estimarse con los datos disponibles)).

Del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, angioedema.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: fiebre, síndrome tipo gripe (incluyendo fatiga, escalofríos, malestar general y sofocos), reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo dolor, irritación, hinchazón y endurecimiento), astenia, edema periférico, dolor torácico, aumento de peso corporal, reacciones anafilácticas/anafilaxia, urticaria, artritis y hinchazón articular como síntomas de reacción de fase aguda.

Alteraciones en los parámetros de laboratorio: hipofosfatemia, aumento de los niveles de creatinina y urea en sangre, hipocalcemia, hipomagnesemia, hipokalemia, hiperkalemia, hipernatremia.

Alteraciones de la función renal

Existen datos que indican que con el uso del ácido zoledrónico puede presentarse deterioro de la función renal. Los factores que podrían aumentar el riesgo de alteración renal incluyen deshidratación, alteración previa de la función renal, tratamientos múltiples con ácido zoledrónico u otros bifosfonatos, administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos, o reducción del tiempo recomendado de infusión. Se han notificado casos de deterioro de la función renal, progresión de insuficiencia renal y necesidad de hemodiálisis tras la primera o única administración de ácido zoledrónico a una dosis de 4 mg.

Osteonecrosis de la mandíbula

Se han notificado casos de osteonecrosis (principalmente de la mandíbula), sobre todo en pacientes con enfermedades oncológicas que recibieron ácido zoledrónico. Muchos de estos pacientes presentaban signos de infección local, incluyendo osteomielitis. La mayoría de los casos estuvieron asociados a procedimientos odontológicos, como extracciones dentales. La osteonecrosis de la mandíbula tiene múltiples factores de riesgo establecidos, entre ellos cáncer diagnosticado, terapias concomitantes (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y enfermedades concomitantes (como anemia, trastornos de la coagulación, infecciones y enfermedades bucales preexistentes).

Aunque no se ha demostrado un vínculo causal, se recomienda a estos pacientes evitar procedimientos odontológicos invasivos.

Fibrilación auricular

En un estudio, se notificó que con el uso del ácido zoledrónico en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, la frecuencia total de aparición de fibrilación auricular fue del 2,5 % en el grupo que recibió ácido zoledrónico a la dosis de 5 mg y del 1,9 % en el grupo placebo. La causa del aumento en la frecuencia de fibrilación auricular no se conoce.

Reacciones de fase aguda

Estas reacciones adversas incluyen fiebre, mialgia, cefalea, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea y artralgia, que pueden comenzar dentro de los primeros 3 días tras la infusión de ácido zoledrónico.

Fracturas atípicas del fémur

Existen datos sobre fracturas agudas subtrocanteras y diafisarias del fémur (reacción adversa asociada a los bifosfonatos).

Reacciones adversas debidas a hipocalcemia

La hipocalcemia es un riesgo identificado importante con el uso del ácido zoledrónico según las indicaciones aprobadas. Hay evidencia de estudios clínicos y poscomercialización que demuestran una relación entre el tratamiento con ácido zoledrónico, los casos notificados de hipocalcemia y el desarrollo de arritmias cardíacas secundarias. Además, existen datos que indican una relación entre la hipocalcemia y las reacciones neurológicas secundarias notificadas, incluyendo crisis epilépticas, entumecimiento y tetania.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El concentrado del medicamento Ácido zoledrónico-Farmex debe diluirse en solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % o en solución de glucosa al 5 %. El concentrado de Ácido zoledrónico-Farmex no debe mezclarse con soluciones para perfusión que contengan calcio u otros cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, y debe administrarse como una infusión única utilizando un sistema de perfusión independiente.

Estudios con viales de vidrio, así como con varios tipos de bolsas y sistemas de perfusión fabricados con cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno (previamente llenados con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %), han demostrado ausencia de incompatibilidad con los materiales de envasado mencionados.

Envase.

5 ml de concentrado en un vial. 1 vial en envase blíster, 1 envase blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.L. «FARMEKS GRUP».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Borísphen, calle Shevchenko, 100.

Debe informarse al fabricante sobre cualquier caso de reacción adversa:

S.L. «Farmex Grup», Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Borísphen, calle Shevchenko, 100, teléfono: +38(044)391-19-19, fax: +38(044)391-19-18, o mediante el formulario en el sitio web: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor